炎症小体NLRP3在抗寄生虫感染中调控机制的研究进展

孔琳

（延边大学，吉林延吉 133000）

炎症小体（Inflammasome）是一种由多种蛋白质组成的复合体，存在于生物体细胞内，分子量约为700 kDa。在机体的免疫系统中，炎症小体是一个天然的保护屏障，当有危险信号或者病原微生物进入机体时，炎症小体都可以对其进行识别。炎症小体有其独特的功能，当机体有危险信号分子入侵时，炎症小体可以对其进行识别。被活化的炎症小体还能够诱导细胞焦亡。相关研究表明[1-2]，宿主发生防御反应时，炎症小体可以参与到反应中，其中NLRP3炎症小体因其参与很多抗寄生虫的感染而成为目前研究的热门对象。

1 炎症小体NLRP3的组成

炎症小体由三部分组成：感受器、适配器和效应器。其中，感受器是由NLRP3三种同源性结构域互相贯穿而形成的，这三种同源性结构域为热蛋白结构域（Pyrindomain，PYD）、核苷酸结合寡聚结构域（NACHT）和亮氨酸重复序列（Leucinrichrepeat，LRR）[3]，分别位于结构域的N端、中心和C端。外界的危险信号和病原微生物刺激机体之后，通过PYD-PYD的相互作用，组装ASC，在ASC的纽带作用下，使受体蛋白和效应蛋白相连，受体蛋白在一系列的作用之后，可以激活Caspase-1，从而诱导其自身进行切割并活化，活化的Caspase-1可以切割并促使细胞白介素和其他细胞因子的成熟。所以，组装好的NLRP3炎症小体蛋白质结构可以表示为：LRRNACHT-PYD:PYD-CARD:CARD-Caspasedomain。在机体的促炎反应和抗炎反应平衡中，对炎症小体NLRP3的激活进行准确的调控具有非常重要的意义。

2 炎症小体NLRP3的功能

炎症反应具有双重作用[4]：一方面，当机体受到外界侵害和环境压力下产生应激反应时，可以清除体内受损或死亡细胞，保护身体免受病原体感染，使机体维持健康；另一方面，当机体受慢性炎症性疾病侵扰时，会加重炎症，进而引发并发症，这又是许多疾病的元凶。

炎症反应是由多种炎症小体诱导而引发的，炎症小体NLRP3是固有的免疫重要组分，当机体有病原体入侵或危险信号传入时，炎症小体NLRP3都会被激活。相关报道已经显示，2型糖尿病、家族性周期性自身炎症反应、动脉粥样硬化症和阿尔兹海默症等都与炎症小体NLRP3有密切关联[5]。因此，在机体的免疫反应和疾病发生的过程中，炎症小体NLRP3具有非常重要的作用。随着研究的进一步深入，炎症小体NLRP3已经成为各种炎症性疾病治疗的新靶点。

3 炎症小体NLRP3抗寄生虫感染调控机制的研究

近年来的相关研究表明，ATP、RNA等许多物质都可以活化Caspase-1，而且这些活化过程均依赖于NLRP3。例如，腺病毒DNA存在于巨噬细胞中，在激活NLRP3炎症小体后促进Caspase-1诱导IL-1β成熟；与其相反，NLRP3及ASC两种基因缺失的小鼠体内感染腺病毒后，小鼠的自然防御能力明显减弱[6]，说明炎症小体NLRP3可以促进Caspase-1的活化。MARIATHASAN等[7]报道，如果Caspase-1被诱导后，再用革兰氏阳性杆菌L. monocytogenes和S.aureus去感染Caspase-1，Caspase-1即可被活化。此试验结果显示，只要Caspase-1被激活，一定会有NLRP3炎症小体的介入。空气污染物中含有一些颗粒，如石棉、灰尘等，这些污染物被存在于肺部组织中的巨噬细胞占据之后，经过一系列的反应，大量的NLRP3炎症小体被活化，而当NLRP3基因缺失小鼠吸入石棉后，对其肺部组织进行检测发现炎性细胞浸润大大减少，细胞因子对比常规会有明显下降[8]。以上相关研究表明，这些致病性尘埃可以诱发慢性炎症的产生，而炎症小体NLRP3可以对其进行识别。

经相关研究发现，当有真菌、病毒、细菌以及各种寄生虫等入侵时，机体出现危险信号，炎症小体NLRP3发挥着不可替代的作用。相关研究已经证实，当机体受到疟原虫感染后，机体中红细胞的血红蛋白会破裂，产生疟原虫色素——一种无机亚铁血红素晶体，最终将释放到血浆中。巨噬细胞和树突状细胞受到疟原虫色素的刺激后，诱导Caspase-1活化， 并进一步依赖NLRP3和ASC，使IL-1β和IL-18得到释放。由此说明，在抗疟原虫感染中也有炎症小体NLRP3的参与。SHIO[9]的研究中，将NLRP3、ASC、Caspase-1或IL-1β缺陷小鼠感染疟原虫，发现小鼠对疟原虫不易感，说明疟原虫激活炎症小体NLRP3会导致免疫病理现象[10]。在ATAIDE等[11]的研究中，将小鼠同时感染疟原虫与细菌，除了炎症小体NLRP3之外，NLRP12也会引起大量IL-1β的释放，而且也会导致免疫病理反应。

除了疟原虫，炎症小体NLRP3在抗弓形虫感染中也发挥了关键性作用。当NLRP3和Caspase-1基因缺失小鼠模型建立后，用弓形虫进行感染，对其巨噬细胞进行检测可以发现IL-1β的释放显著减少或消失，说明机体感染了弓形虫后，炎症小体NLRP3可被激活。GORFU等[12]的研究中，将NLRP3和Caspase-1/11缺陷小鼠感染弓形虫，小鼠体内荷虫量明显升高，同时小鼠的死亡率显著增加，且IL-18分泌显著降低，说明NLRP3炎症小体在清除弓形虫的应答和保护宿主中发挥了重要作用。

相关研究还显示，克氏锥虫入侵机体之后可以引起溶酶体损伤、钾离子外流和ROS增加等现象，巨噬细胞在活化Caspase-1后，迅速释放IL-1β和IL-18，而这些效应均依赖于炎症小体NLRP3。将NLRP3、ASC及Caspase-1缺陷小鼠感染克氏锥虫后，小鼠荷虫量增多、发病严重[12]。

当机体被新孢子虫感染后，机体中的免疫系统会自动产生免疫应答，以抵抗新孢子虫的入侵。先天免疫细胞可以启动相应的应答活动，此活动依赖于其自身表达的模式识别受体，在整个应答过程中，机体中的某一种通路可以使宿主控制并清除新孢子虫的感染，某一通路也会促进新孢子虫的发生和发展，并加重宿主的疾病[13]。

4 结语

目前，在抗寄生虫感染过程中，针对炎症小体NLRP3抗病机制的研究还不够深入。因此，了解炎症小体NLRP3的调节机制，对于药物的研制、佐剂的开发以及疫苗的制造都具有非常重要的指导意义。