依莰舒的合成工艺研究

王治国，刘 洋

(湖北理工学院a.化学与化工学院， b.矿区环境污染控制与修复湖北省重点实验室，湖北 黄石435003)

0 引言

太阳光中的紫外线根据波长可分为长波紫外线(UVA，300～400 nm)、中波紫外线(UVB，280～320 nm)和短波紫外线(UVC，200～280 nm)3种[1-2]。其中，UVC被臭氧层吸收后很难到达地球表面，UVA和UVB能到达地球表面，且能穿透人类皮肤表层，产生强烈的光损伤，从而引发一系列皮肤病，甚至诱发皮肤癌[3-7]。

目前，紫外线吸收剂可分为对氨基苯甲酸类、水杨酸类、肉桂酸类、苯酮类、樟脑衍生物类、三嗪类、二苯甲酰甲烷类、苯基苯并咪唑类八大类，其中大部分的吸收波段在UVB波段，而在UVA波段的种类很少[8]。依莰舒的化学名称为对苯二亚甲基二樟脑磺酸，属于樟脑衍生物类紫外线吸收剂。其紫外线吸收波段为290～390 nm，最大吸收峰在345 nm，是有效的UVA吸收剂之一，同时也能吸收部分UVB。依莰舒因具有2个磺酸基团，表现出很好的水溶性[9]，可以做成水溶性系列防晒化妆品。目前，国内关于依莰舒的文献报道很少，依莰舒的合成收率较低[10-11]，且合成依莰舒的专利将要到期。因此，对依莰舒的合成工艺展开研究具有重要意义。

本研究以樟脑为起始原料，经磺化、羟醛缩合、酸化3步反应制备依莰舒，并对其合成工艺进行优化研究，以得到最佳合成条件。依莰舒的合成反应机理如式(1)。

(1)

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1)实验用仪器：数字熔点测定仪(WRR型，上海仪电物理光学仪器有限公司)；核磁共振波谱仪(D2O为溶剂，TMS为内标，ADNCE-400MHz型，Bruker公司)；红外光谱仪(SPECTRUM型，铂金埃尔默仪器有限公司)；紫外分光光度计(SPECORD S600型，德国耶拿分析仪器股份公司)；液质联用仪(6545 Q-TOF LC/MS型，国安捷伦科技有限公司)。

2)实验用试剂：樟脑(AR，宝鸡市国康生物科技有限公司)；对苯二甲醛(AR，上海易势化工有限公司)；乙酸酐(AR，成都市科龙化工试剂厂)；浓硫酸(AR，开封东大化工有限公司)；甲醇钠(AR，禹城市创兴化工有限公司)；乙醇钠(AR，禹城市创兴化工有限公司)；甲醇锂(AR，南京化学试剂股份有限公司)；二异丙基氨基锂(AR，广州市江顺化工科技有限公司)；氢化钠(AR，武汉远成共创科技有限公司)；甲醇钾(AR,单县富喜尔化学有限公司)；盐酸(AR，辛集市嘉泽化工有限公司)；三氟乙酸(AR，山东裕康化工有限公司)；溴化氢(AR,潍坊威森格化工有限公司)；碘化氢(AR，武汉拉那白医药化工有限公司)；甲基磺酸(AR，巴彦淖尔市金盛汇化工有限公司)。

1.2 化合物的合成

1.2.1樟脑磺酸1的合成

将3.96 g (26.0 mmol) 樟脑溶于8.0 mL乙酸酐中，搅拌10 min，待固体基本溶解后，在冰水浴(1～2 ℃)条件下缓慢滴加2.0 mL浓硫酸。冰水浴搅拌30 min后，置于10 ℃环境中搅拌24 h，溶液呈白色乳浊状，有白色固体生成。抽滤，用4.0 mL乙酸乙酯洗涤2次，得白色固体即为樟脑磺酸[12]。 m.p.191～194 ℃(文献[13]值：193～195 ℃)；1H NMR (D2O,400 MHz):3.15(m,1H);2.67(m,1H);2.45～2.18(m,2H);2.01～1.90(m,2H);1.89～1.85(m,2H);1.47～1.29(m,2H);0.99(s,3H);0.74(s,3H)。

1.2.2对苯二亚甲基二樟脑磺酸钠2的合成

向配有机械搅拌和温度计的500 mL 四口烧瓶中加入11.6 g (50.0 mmol)樟脑磺酸和定量的碱，搭建氮气保护装置以抽净体系内部空气。开启搅拌，加入100.0 mL甲苯和10.0 mL甲醇，升温至110 ℃后恒温搅拌回流0.5 h。将3.35 g (25.0 mmol)对苯二甲醛溶液溶于70.0 mL甲苯和6.0 mL甲醇的混合溶剂中，此时混合液呈橘黄色。慢慢向反应体系中滴加混合液，2 h左右滴加完毕。在回流状态下搅拌1 h后，停止搅拌和加热，待溶液冷却至室温开始抽滤。不经过纯化，直接进行下一步反应[14]。

1.2.3对苯二亚甲基二樟脑磺酸3的合成

将18.5 g (30.5 mmol) 对苯二亚甲基二樟脑磺酸钠固体转移至带有磁子的500 mL单口烧瓶中，加入70.0 mL 6 mol/L的酸溶液，开始搅拌并升温。固体逐渐溶解，回流状态下搅拌1 h。减压蒸馏，根据固体的析出和溶剂的馏出情况，抽滤得到白色黏稠状固体依莰舒粗品[15]。经去离子水∶乙醇= 1∶1的溶剂重结晶后，得到依莰舒纯品，通过滴定[16]测得其纯度为99.5%。m.p.252～255 ℃(文献[10]值：254～256 ℃)；1H NMR(D2O,400 MHz)δ:7.62(s,2H)，7.11(s,1H)，4.91(s,5H)，3.10～3.03(m,2H)，2.84～2.76(m,1H)，2.59～2.51(t,1H)，2.20～2.16(m,1H)，1.46～1.41(m,2H)，1.11(s,3H)，0.72(s,3H)。IR(KBr),v,cm-1∶3 448s,2 960m,1 726s,1 642s,1 512w,1 476w,1 396w,1 178s,1 048s,952m,830w,794w,768w。

2 结果与讨论

2.1 原料配比对产率的影响

溶剂为170.0 mL甲苯和16.0 mL甲醇，催化剂LDA为100.0 mmol，改变对苯二甲醛和樟脑磺酸的摩尔比(其中对苯二甲醛溶液含70.0 mL甲苯和6.0 mL甲醇)。在110 ℃回流状态下，将对苯二甲醛溶液滴入樟脑磺酸和甲醇钠的混合体系中，110 ℃恒温回流1 h。原料配比对产率的影响曲线如图1所示。由图1可知，在n对苯二甲醛∶n樟脑磺酸=1∶2.2左右时，产率最高。考虑到樟脑磺酸在后续提纯步骤中容易除去，并且可以使对苯二甲醛反应完全而简化提纯方案，所以原料最佳配比应维持在n对苯二甲醛∶n樟脑磺酸=1∶2.2左右。

图1 原料配比对产率的影响曲线

2.2 碱的类型及用量对产率的影响

樟脑磺酸α-C上氢的酸性很弱，需要一种强碱来使樟脑磺酸形成烯醇负离子。该反应为一可逆过程，碱用量过少，会使反应进行不完全；用量过多，会使提纯所需溶剂增多，导致产率降低。无水无氧条件下向11.6 g (50.0 mmol) 樟脑磺酸和适量碱的混合体系中加入100.0 mL甲苯与10.0 mL甲醇的混合溶液，110 ℃油温下滴加对苯二甲醛溶液3.35 g (25.0 mmol)(其中对苯二甲醛的溶解需要70.0 mL甲苯和6.0 mL甲醇)，回流反应0.5 h，冷却，抽滤，烘干固体。不同的碱类型及用量时依莰舒的产率见表1。从表1可以看出，当用LDA作强碱，且保证其用量为樟脑磺酸投入量的1.6～1.8倍时 ，依莰舒的产率最高。

表1 不同的碱类型及用量时依莰舒的产率 %

2.3 酸类型对产率的影响

酸解反应是一种可逆反应，酸的酸性不强会使反应进行不完全，因而影响到产率。取18.0 g(29.7 mmol) 对苯二亚甲基二樟脑磺酸钠，加入一定量的6.0 mol/L酸溶液，在回流状态下搅拌0.5 h。然后进行减压蒸馏，待体系浓缩至原体积的2/3时，停止减压蒸馏，降至室温，有大量固体析出。抽滤后，用20.0 mL丙酮洗涤2次。酸类型对产率的影响见表2。由表2可知，当酸溶液为氢溴酸时，依莰舒的产率最高。

表2 酸类型对产率的影响

3 结论

以樟脑为原料，经磺化、羟醛缩合、酸解三步反应合成依莰舒。其合成反应最优条件为：投料摩尔比n对苯二甲醛∶n樟脑磺酸=1∶2.2，LDA的投入量为樟脑磺酸的1.8倍，酸解过程选用氢溴酸，此时，依莰舒的收率可达50.3%。已有文献[10]和[15]直接以樟脑磺酸为原料制备依莰舒，收率分别为70.2%和61.8%。本文以樟脑为原料制备依莰舒，收率虽只有50.3%，但是通过重结晶提纯后，滴定纯度达到99.5%。