18F-FDG PET/CT 显像在直肠癌术前分期中的价值及与临床病理特征关系的研究

林小敏 潘雪艳 唐明灯

福建省肿瘤医院，福建医科大学附属肿瘤医院核医学科，福州 350014

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势，2013 年中国结直肠癌新发病例数占全球的18.6%，结直肠癌已居中国人群恶性肿瘤死因的第5 位[1]。中国人群结直肠癌标化发病率总体呈上升趋势，病死率呈缓慢上升趋势[2]。个体化医疗是现代医学的发展方向，而早期诊断和准确分期是制定个体化治疗方案和评估预后的基础，18F-FDG PET/CT 实现了功能显像与解剖影像的同机融合，为结直肠癌的诊断和分期提供了新的方法[3]。近年来PET/CT 在直肠癌中的应用逐渐增多，本研究探讨PET/CT 在直肠癌原发灶浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期中的准确率以及原发灶SUVmax与临床病理特征的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013 年1 月至2018 年12 月在福建省肿瘤医院接受手术治疗且术后病理证实为直肠癌的患者117 例，其中男性66 例、女性51 例，年龄29～83 岁，中位年龄57 岁。纳入标准：患者的临床及影像学资料完整；术前2 周内行PET/CT 检查；术前未行化疗或放疗等治疗。纳入标准之外均为排除标准。检查前所有患者或家属均签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 PET/CT 显像及图像处理

采用荷兰Philips 公司生产的Gemini TF 64 PET/CT 仪，18F-FDG 由日本住友公司HM-10 医用回旋加速器生产，放射化学纯度＞95%。显像前患者禁食6 h 以上，测量空腹血糖＜7.5 mmol/L（非糖尿病患者）或＜11.1 mmol/L（糖尿病患者），按体重注射18F-FDG 3.70～5.55 MBq/kg，嘱患者平静休息45～60 min 后进行PET/CT 显像。扫描范围均为颅顶至股骨中上段，PET 采集采用三维模式，采集6～7 个床位，2 min/床位；CT 参数：电压120 kV，电流200 mA，层厚5 mm。采集完成后利用CT 数据对PET 图像进行衰减校正。在EBW2.0 后处理工作站上将PET 图像与CT 图像进行融合，分别获得横断面、冠状面、矢状面的PET、CT 和PET/CT融合图像。

1.3 图像分析

由2 位有5 年以上PET/CT 诊断经验的核医学科医师分别阅片并进行图像分析，包括病灶的浸润深度（在可疑病变部位勾画相应的ROI，由计算机自动计算SUVmax）、是否伴随区域淋巴结转移（数目、大小、SUVmax）、是否有非区域淋巴结转移及远处脏器转移等。意见不一致时由科室医师集体讨论得出结论。

1.4 PET/CT 术前分期

参照美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）提出的结直肠癌TNM 分期系统和其他相关的研究结果[4-8]，制订本研究的分期参考标准如下。①T 分期。T1～T2 期：管腔局限性增厚，但外壁光整，肠周脂肪间隙清晰，病灶SUVmax≥2.5；T3 期：管壁明显增厚，形态不规整，管腔明显狭窄，肠周脂肪间隙不清晰，但未见明显邻近器官或结构受侵，病灶SUVmax≥2.5；T4 期：肿瘤突破浆膜层，管壁显著增厚，管腔明显狭窄，肠周脂肪间隙密度增高，并侵犯邻近器官或结构，病灶SUVmax≥2.5。②N 分期。病灶淋巴结引流区域CT示淋巴结短径≥5.05 mm 和SUVmax≥2.0 诊断为区域淋巴结转移。N0：无区域淋巴结转移；N1：有1～3 枚区域淋巴结转移；N2：有≥4 枚区域淋巴结转移。③M 分期。M0：无远处转移；M1：有远处转移（原发灶及其伴随淋巴结引流区外出现异常浓聚灶，相应部位CT 可见软组织影）。

1.5 分组及组间SUVmax 的比较

采集患者的影像学资料及各项临床病理相关资料，包括性别、年龄、病灶长径、病理类型、分化程度、淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）、周围神经侵犯（perineural invasion，PNI）、TNM 分期和临床分期等，并基于各项临床病理相关资料进行分组，比较各组间SUVmax的差异。

1.6 统计学方法

采用SPSS22.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，方差齐性的组间均值比较采用独立样本t检验（两组间比较）或单因素方差分析（多组间比较）。一致性检验采用Kappa检验，κ≤0.4 表明有较差一致性；0.40＜κ≤0.60 表明有中度一致性；0.60＜κ≤0.80 表明有较高度一致性；κ＞0.80 表明有极好一致性。原发灶SUVmax与临床病理特征之间的相关性采用Pearson 或Spearson相关分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后病理结果

117 例直肠癌患者中，普通型腺癌109 例、其他类型8 例（黏液腺癌6 例、恶性黑色素瘤1 例、神经内分泌癌1 例）；中高分化105 例、低分化12例；有LVI 78 例、无LVI 39 例；有PNI 52 例、无PNI 65 例。

2.2 PET/CT 与术后病理结果的比较

2.2.1 原发灶的比较

117 例直肠癌患者中，术后病理结果发现肿瘤侵犯固有肌层（T1～T2 期）18 例、到达浆膜下层（T3 期）63 例、穿透腹膜脏层或直接侵犯邻近器官（T4 期）36 例。PET/CT 诊断T 分期各期的灵敏度、特异度、准确率、κ值见表1。PET/CT 诊断直肠癌原发灶整体浸润深度的准确率为76.1%（89/117），与术后病理结果有中度一致性（κ=0.601，P＜0.01）。

2.2.2 淋巴结转移灶的比较

117 例直肠癌患者中，术后病理结果发现无区域淋巴结转移（N0 期）44 例、有区域淋巴结转移73 例（N1 期39 例、N2 期34 例）。PET/CT 判断有无淋巴结转移与术后病理结果一致的95 例、假阳性11 例、假阴性11 例（表2）。PET/CT 诊断N 分期各期的灵敏度、特异度、准确率、κ值见表3。PET/CT 诊断有无淋巴结转移的灵敏度为84.9%（62/73）、特异度为75.0%（33/44）、准确率为81.2%（95/117），与术后病理结果有中度一致性（κ=0.535，P＜0.01）。

2.2.3 远处转移灶的比较

117 例直肠癌患者中，远处转移灶均由病理或结合其他影像学检查证实，发现有远处转移24 例，其中，肝脏转移13 例、肺转移4 例、非区域淋巴结转移4 例、合并肝和非区域淋巴结转移1 例、合并肺和非区域淋巴结转移1 例、合并肝肺骨转移1 例。PET/CT 判断有无远处转移灶与术后病理或结合其他影像学检查结果一致的112 例、假阳性2 例、假阴性3 例（表4）。假阳性2 例均为肺部病灶PET/CT 判断为转移，但经实验室检查及CT 随访证实为肺结核。假阴性其中1 例PET/CT 判断为腹股沟淋巴结倾向良性，经穿刺病理证实为腹股沟淋巴结转移（图1）。PET/CT 诊断有无远处转移的灵敏度为87.5%（21/24）、特异度为97.8%（91/93）、准确率为95.7%（112/117），与术后病理结果有极好的一致性（κ=0.867，P＜0.01）。

表 1 117 例直肠癌患者18F-FDG PET/CT T 分期与术后病理结果的比较Table 1 T staging comparison of 18F-FDG PET/CT and pathological results in 117 patients with rectal cancer

表 2 117 例直肠癌患者18F-FDG PET/CT 淋巴结转移与术后 病理结果的比较（例）Table 2 Lymph node metastasis comparison of 18F-FDG PET/CT and pathological results in 117 patients with rectal cancer (case)

2.2.4 临床分期的比较

PET/CT 诊断直肠癌患者术前临床各分期的灵敏度、特异度、准确率、κ值见表5。PET/CT 对于Ⅰ期和Ⅳ期的诊断灵敏度和准确率均高于Ⅱ期和Ⅲ期，与术后病理结果一致性检验的κ值Ⅰ期、Ⅳ期亦高于Ⅱ期、Ⅲ期。PET/CT 诊断总的临床分期的准确率为76.9%（90/117），与术后病理结果有较高度一致性（κ=0.667，P＜0.01）。PET/CT 高估分期15 例、低估分期12 例，主要集中在Ⅱ期和Ⅲ期：术后病理证实28 例Ⅱ期患者中有2 例被低估、9 例被高估；50 例Ⅲ期患者中有7 例被低估、2 例被高估。

2.3 不同临床及病理特征的直肠癌原发灶SUVmax的比较

由表6 可知，不同病灶长径、LVI、PNI、N 分期、临床分期的原发灶SUVmax的组间差异均有统计学意义（均P＜0.05）；不同性别、年龄、病理类型、分化程度、T 分期、M 分期的原发灶SUVmax的组间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。病灶长径≥3 cm 的原发灶SUVmax高于病灶长径＜3 cm 的SUVmax；有LVI、有PNI 及有淋巴结转移的原发灶SUVmax高于无LVI、无PNI 及无淋巴结转移的SUVmax。

2.4 直肠癌原发灶SUVmax 与临床病理特征的相关性分析

原发灶SUVmax与病灶长径、LVI、PNI、N 分期、临床分期呈正相关（r=0.230～0.308，均P＜0.05），与性别、年龄、病理类型、分化程度、T 分期、M 分期无相关性（r=0.001～0.149，均P＞0.05）。

3 讨论

近年来PET/CT 在结直肠癌中的应用逐渐增多，其可较全面地评估全身情况，准确地分期，为治疗方案的选择提供客观依据。肿瘤细胞代谢活跃，无氧糖酵解水平增高，则18F-FDG 摄取增高，SUVmax是PET/CT 中广泛应用的判断18F-FDG 摄取程度的半定量指标，可用来反映部分病灶的代谢情况。PET/CT 在结直肠癌中的应用价值主要是在对肿瘤的诊断、分期、复发转移、疗效评价和预后预测方面[5-7，9-10]。

表 4 117 例直肠癌患者18F-FDG PET/CT M 分期与术后病理 或结合其他影像学检查结果的比较（例）Table 4 M staging comparison of 18F-FDG PET/CT and pathological results or other imaging examination in 117 patients with rectal cancer (case)

表 3 117 例直肠癌患者18F-FDG PET/CT N 分期与术后病理结果的比较Table 3 N staging comparison of 18F-FDG PET/CT and pathological results in 117 patients with rectal cancer

图 1 Ⅳ期直肠癌患者（男性，40 岁）的18F-FDG PET/CT 显像图。患者病理类型：直肠低分化腺癌，右腹股沟淋巴结穿刺病理结果为转移性低分化癌，TNM 分期为T2N0M1 图中，A：CT 图像示直肠下段管壁局限性增厚（约3.0 cm）；B：PET 图像示盆腔高代谢灶；C：PET/CT 融合图示直肠管壁局限性代谢增高，SUVmax=8.8；D：全身PET/CT 三维图；E：CT 图像示右侧腹股沟肿大淋巴结（约1.2 cm×1.0 cm）（箭头所示）；F：PET 图像示腹股沟区稍高代谢灶（箭头所示）；G：PET/CT 融合图示右侧腹股沟肿大淋巴结稍高代谢（箭头所示），SUVmax=1.9；H：全身PET/CT 三维图。FDG：氟脱氧葡萄糖；PET：正电子发射断层显像术；CT：计算机体层摄影术；TNM：肿瘤、结节、转移；SUVmax：最大标准化摄取值Fig. 1 18F-FDG PET/CT images of stage Ⅳ rectal cancer (male, 40 years old)

表 5 117 例直肠癌患者18F-FDG PET/CT 临床分期与术后病理结果的比较Table 5 Clinical staging comparison of 18F-FDG PET/CT and pathological results in 117 patients with rectal cancer

肿瘤浸润深度对于治疗决策的选择具有重要意义，尤其是对肿瘤突破浆膜层、侵犯邻近组织的患者，对于局部晚期直肠癌，新辅助放化疗后行手术治疗已发展为标准的治疗模式[11]。本研究中原发灶SUVmax与T 分期无关，这与以往的研究结果一致[7,12]。术前PET/CT 对于原发灶整体浸润深度有较高的诊断准确率，与术后病理结果有中度一致性，但对于T 分期各期的诊断准确率有较大的差异。本研究中18 例T1～T2 期患者中有5 例被高估为T3 期，PET/CT 对T1～T2 期的诊断灵敏度不高，但准确率较高，这可能与本组病例数较少有关。本研究中PET/CT 对T3 期的诊断灵敏度、特异度、准确率及与术后病理结果的一致性均为最低。T3 期中有2 例被低估为T1～T2 期，15 例被高估为T4 期。对于T3、T4 期病灶，PET/CT 与术后病理结果有中度一致性。PET/CT 对直肠癌T 分期的诊断基本依靠CT 检查，但 CT 平扫难以清晰显示肠壁各层及肠周的组织结构，无法明确判断肿瘤累及程度，因此会影响T 分期的诊断准确率；而肠周炎性病变、肠道生理性摄取等可导致原发灶SUVmax过高，这些均会影响PET/CT 对于T 分期的诊断效能。

表 6 117 例不同临床及病理特征的直肠癌原发灶18F-FDG PET/CT SUVmax 的结果比较（ x¯±s）Table 6 Comparison of 18F-FDG PET/CT SUVmax between different clinical and pathological features in 117 patients with rectal cancer ( x¯±s)

淋巴结转移是直肠癌最重要的转移途径，临床上主要通过超声、CT 或MRI 来观察淋巴结的形态、大小，以此判断淋巴结转移情况。PET/CT 虽然综合了PET 与CT 的优势，但对于直肠癌N 分期各期的灵敏度、特异度、准确率均不高。本研究以SUVmax≥2.0 和淋巴结短径≥5.05 mm 为临界值诊断淋巴结转移，PET/CT 对N 分期各期的诊断灵敏度、特异度、准确率一般，尤其是对N1 期，PET/CT与术后病理结果的一致性较差，诊断效能不是很理想。但PET/CT 对于有无淋巴结转移的诊断有较高的灵敏度、特异度、准确率，与术后病理结果有中度的一致性。蒯玉娴等[5]的研究结果提示，SUVmax≥1.45 或淋巴结短径≥5.05 mm 作为转移性淋巴结的诊断标准时诊断的准确率最高。Yu 等[6]将淋巴结短径＞4.85 mm 和SUVmax≥2 作为诊断标准，其诊断淋巴结转移的灵敏度、特异度和准确率分别为95.0%、86.96%和89.0%。本研究中淋巴结转移假阴性病例中很大部分为0.5～0.8 mm 的淋巴结，表现为18F-FDG 低代谢或稍高代谢，无法准确判断其是否转移。据报道，胃肠道肿瘤较易发生小淋巴结转移，而直肠癌相对于其他盆腔肿瘤更易发生淋巴结微转移[13]。由于转移性淋巴结小，18F-FDG 摄取低；或者部分淋巴结位于肠旁，原发肿瘤的容积效应或周围本底较高，易被掩盖；或者多个小淋巴结融合，被误认为单个淋巴结，均会导致PET/CT 对淋巴结诊断的假阴性或者低估N 分期。而反应性增生的淋巴结高摄取18F-FDG，可导致PET/CT 诊断的假阳性或高估N 分期。

直肠癌常见肝脏、肺转移及非区域淋巴结转移等，PET/CT 为全身检查，诊断远处转移具有明显的优势。我们发现，PET/CT 诊断有无远处转移的灵敏度、特异度和准确率均较高，与术后病理结果有极好的一致性。117 例患者中PET/CT 判断有无远处转移灶与术后病理或结合其他影像学检查结果一致的112 例，准确率达95.7%。本研究中2 例假阳性患者均为肺部病灶的误判，肺转移灶因出现的时间及大小不同，代谢也不同，尤其是肺部多发的低或稍高代谢小结节，很难与肺部非转移性病变区分。本研究中PET/CT 诊断远处转移假阳性患者中1 例肺转移灶为多发稍高代谢小结节，另外1 例为单发的稍高代谢结节，但经实验室检查及CT 随访结果均证实为结核。另外，由于肿瘤患者的免疫力低下，肺部容易发生感染性病变，早期的影像学表现有时与转移灶很难区分。

SUVmax是PET/CT 判断18F-FDG 摄取程度的半定量指标，本研究结果显示直肠癌原发灶SUVmax与病灶长径、LVI、PNI、N 分期、临床分期有关，而与性别、年龄、病理类型、分化程度、T 分期、M 分期均无关。病灶长径≥3 cm 的原发灶SUVmax高于病灶长径＜3 cm 的SUVmax，这说明原发灶体积越大，肿瘤的增殖能力越强，SUVmax越高。多项研究结果表明，LVI 是结直肠癌独立的预后不良因素[14-15]。多中心研究结果证实，PNI 是结直肠癌重要且独立的预后因素[16-17]。肿瘤侵犯周围的大小脉管或肿瘤淋巴引流区的外周神经，或伴随淋巴结转移，均表明该肿瘤的侵袭性较强。我们发现，有LVI 或PNI 及发生淋巴结转移的原发灶SUVmax均高于无LVI 或PNI 及未发生淋巴结转移的原发灶SUVmax。可以认为SUVmax在一定程度上可以反映肿瘤的侵袭性，SUVmax越高，肿瘤的侵袭性也越强。另外，远处转移也反映了肿瘤的侵袭性，虽然有的研究结果表明原发灶SUVmax与远处转移有关[18]，但我们发现有远处转移的原发灶SUVmax虽然高于无远处转移的SUVmax，但两者间差异无统计学意义，这可能与临床医师对晚期直肠癌患者手术有选择指征，可根据病理类型、分化程度、肿瘤局部侵犯程度、远处转移部位及转移灶数目来判定可否选择手术治疗有关。另外，我们发现虽然原发灶SUVmax与病灶长径、LVI、PNI、N 分期、临床分期呈正相关，但均呈低度线性相关，这可能与PET/CT 在消化道肿瘤中的18F-FDG 摄取受到的影响因素较多有关，尤其是炎性病变的影响，例如肠道炎性疾病、病变周围炎性病变、肠道生理性摄取和肠道蠕动等。有研究结果表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值、淋巴细胞与单核细胞比值与SUVmax、肿瘤代谢体积（MTV）和总糖酵解量（TLG）显著相关[19]。PET/CT 的主要定量分析参数包括SUVmax、MTV 和TLG 等，因SUVmax仅能部分反映肿瘤代谢活性，而MTV 能反映肿瘤负荷，TLG也是肿瘤代谢活性的指标，因此，仍需进一步研究MTV、TLG 等，或者新型示踪剂，来反映肿瘤的功能代谢情况，有助于患者治疗前的分期，对治疗疗效的评估及治疗后的预测起到重要作用。68Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（68Ga-FAPI）是一类新型的放射性示踪剂，成纤维细胞激活蛋白（FAP）在多种恶性肿瘤的成纤维细胞中过度表达，因此其可被特异性地用于识别肿瘤相关的成纤维细胞。68Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（68Ga-FAPI）PET/CT 在几种常见的肿瘤中具有非常高的摄取和图像对比度；肿瘤高选择性摄取可能为非侵入性肿瘤显像、分期或放射性配体治疗开辟新的应用领域[20]。

一般情况下，肿瘤细胞分化程度越低，恶性程度就会越高，肿瘤细胞代谢越活跃，无氧糖酵解水平越高，18F-FDG 摄取也越高。本研究中，原发灶SUVmax与病理类型、分化程度均无关，这可能与本组病例为直肠癌术后患者，中分化腺癌居多，而高分化腺癌、黏液腺癌及低分化癌病例数较少有关，不能全面反映原发灶SUVmax与病理类型、分化程度的关系，尚有待进一步研究。

综上所述，PET/CT 显像对于直肠癌原发灶、淋巴结转移及远处转移的诊断均有较高的准确率，但对于淋巴结转移的诊断效能相对较差，尤其是N1 期。原发灶SUVmax与病灶长径、LVI、PNI、N 分期、临床分期有关，但相关性不高，可部分反映肿瘤的增殖及侵袭能力。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 林小敏负责资料的整理及分析、论文的撰写；潘雪艳负责论文的修改；唐明灯负责论文的选题及审阅。