脂联素调节代谢的作用机制研究

何智慧

（沈阳师范大学，辽宁沈阳 110034）

能量平衡的维持和能量代谢的调节对有机体健康和生命活动具有重要意义。脂肪组织是机体能量储存的重要部位，近年来的研究发现，脂肪也是高度活跃的代谢和内分泌器官，能合成和分泌多种具有生物活性的脂肪组织因子，如瘦素、脂联素、抵抗素。本文综述了近年来关于脂联素的研究成果，概括了其来源、结构、功能及其在代谢调节中作用的分子机制。

1 脂联素的来源、分子结构及其功能

1.1 脂联素的来源

脂联素也被称为脂肪细胞补体蛋白（Acrp30）、ApM1 或AdipoQ，是继瘦素之后发现的又一种脂肪组织分泌的重要蛋白类激素[1]，参与机体循环代谢并在各种组织中具有自分泌或旁分泌的互补作用。

1.2 脂联素的分子结构

脂联素分子量约为30 kDa，由脂肪细胞分泌。人类脂联素由244 个氨基酸残基构成，外周循环中脂联素主要以三聚体、六聚体和多聚体形式存在，没有单聚体形式[2]。人体血清中所含的脂联素主要是以全长脂联素蛋白或脂联素球状头部蛋白等为主要形态。骨骼肌中两种类型均有存在，而肝脏中主要以一种完整的全长脂联素蛋白的形式出现[3]。

1.3 脂联素的功能

脂联素作为一种脂肪细胞性因子在进行细胞分化时主要由白色的脂肪细胞组织合成并以内分泌的方式通过循环在人体血液中参与机体新陈代谢。研究结果表明，脂联素水平与肥胖和胰岛素抵抗呈正相关性[4]。脂联素还具有参与调节葡萄糖的吸收以及脂质氧化、减少人体中的氧化应激、抗炎以及对缺血再灌注的保护作用等，能够提高胰岛素的敏感度并促进胰岛素的氧化，通过胰岛素的增加和脂肪酸的氧化来减少胰岛素的抵抗，从而降低肥胖和2 型糖尿病小鼠血浆中葡萄糖的含量[5]。

2 脂联素受体的类型、分布及其信号转导

2.1 脂联素受体亚型及分布

脂联素主要有3 种不同的受体蛋白：AdipoR1、AdipoR2 和一种T- 钙粘蛋白。研究结果表明，AdipoR1 广泛分布于骨骼肌，AdipoR2 在肝脏中表达，这两类受体在其他细胞和组织类型中也共表达[6]；T-钙粘蛋白的最高表达在主动脉，其他动脉血管和心肌细胞中也有发现。AdipoR1 和AdipoR2 是脂联素最重要的受体，这两种脂联素受体在人体内均具有66.41%的序列同一性且高度保守。此外，AdipoR1和AdipoR2 都是介导球状、全长脂联素的主要受体，介导脂联素在腺苷酸激酶活化受体激酶（AMPK）、PPAR-α 活性和脂肪酸的氧化及葡萄糖的摄取[7]。

2.2 脂联素胞内信号转导

目前，已知的脂联素蛋白受体和在信号活动调节抑制通路中主要负责参与的蛋白酶有腺苷酸活化蛋白激酶、过氧化物蛋白酶体和非增殖物蛋白受体、p38 丝裂原苷酸活化蛋白激酶及其他细胞外受体信号抑制调节通路激酶和蛋白激酶等[8]。AdipoR1 和AdipoR2 的表达均增加了葡萄糖的摄取。当脂联素激活AdipoR1 时，腺苷酸活化蛋白激酶AMPK 通路促进周围组织的脂肪酸氧化和葡萄糖吸收[9]。脂联素激活AdipoR2 后，主要是通过激活PPAR-α 通路吸收肝葡萄糖导致肝脏中血糖含量降低。AdipoR1可能与AMPK 通路的激活有更紧密的联系，AdipoR2与PPAR-α 通路的激活以及炎症抑制和氧化应激有关。由此可知，AdipoR1 主要通过AMPK 通路发挥作用，AdipoR2 主要通过PPAR-α 通路发挥作用。

3 脂联素调节能量代谢的作用机制

脂联素的作用是通过结合靶受体细胞膜上两个G 蛋白耦联活化受体激酶AdipoR1 和AdipoR2，从而有效激活了靶细胞内AMPK、过氧化物酸激酶体β和增殖物苷酸活化激酶受体α 等细胞信号传递通路来有效控制和活化参与细胞葡萄糖、脂肪酸等代谢的细胞稳态。AMPK 可以作为人体脂联素完成代谢活化路径过程中的一种关键代谢激酶，也是存在人体和细胞大脑中最主要的一种能量反应传递器和感受器。AMPK 还能抑制乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）的磷酸化，使丙二酰辅酶A 浓度降低，降低其浓度会增加组织中的脂肪酸氧化。脂联素还可以通过促进骨骼肌GLUT4 转运抑制糖异生作用[10]。另外，由于ACC 磷酸化，游离脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA）增多会进一步促进β-氧化，促进BAT 的UCP1 非颤抖性产热。

在肝脏中，AdipoR2 的表达增加了编码PPAR-α的自身基因及其靶基因的表达。PPAR 是一种转录因子，可调节涉及游离脂肪酸氧化、生酮、脂质转运和糖异生的基因的表达。同时，AMPK 的激活会减少编码肝糖异生酶的基因的表达[11]。糖原异生酶表达的降低与肝脏中AMPK 的磷酸化升高有关。

4 脂联素与其他激素的相互作用共同调节能量代谢

4.1 瘦素

瘦素也是一种重要的脂肪细胞因子[8]，可提高葡萄糖利用率，防止胰岛素过度分泌并参与脂肪代谢。在中枢主要作用于下丘脑，能够减少食物摄入、增加能量消耗。瘦素通过激活磷脂酰肌醇3 激酶促进胰岛素代谢PI3K 通路以抑制血糖的积聚[12]。

4.2 胰岛素

胰岛素调节的生物学反应包括蛋白质的合成、脂肪的生成、葡萄糖的摄取、糖原的合成和糖异生[13]。脂联素的胞内结合蛋白APPL1 促进胰岛素与胰岛素受体的结合，同时激活了AMPK，增加了在骨骼肌和心肌内的脂肪酸代谢和脂肪氧化，同时抑制了肝脏中葡萄糖的生成，因而大大降低了肝脏中葡萄糖的浓度。

5 结语

脂联素在肝脏和骨骼肌中以AdipoR1 作用途径为主要代谢通路，该通路通过激活AMPK 促进脂肪酸氧化以降低体内葡萄糖水平。在肝脏中以AdipoR2通路为主要代谢通路，影响血糖和胰岛素的调控。脂联素能够调控机体的能量代谢，维持机体糖脂水平并提高胰岛素敏感性，这对于肥胖以及肥胖相关疾病的治疗有一定的指导作用。