维生素E在慢性病治疗中的研究进展

段娟，张松波

作者单位： 414000 湖南省岳阳市，湖南省血吸虫病防治所(段娟) 414000 湖南省岳阳市，岳阳职业技术学院岳阳市慢性病重点实验室(张松波)

1922年，Herbert Evans和Katherine Bishop两位英国学者发现，当饲料中缺乏某种物质时会导致受孕白鼠胚胎死亡，他们将这种物质命名为“X因子”，这种物质可以有助于恢复白鼠的生育功能。1925年，Evans等从绿色植物中提取出一种脂溶性物质，将其命名为维生素E，很长一段时间维生素E被认为是一种生殖相关的维生素。维生素E有8种异构体，即α、β、γ、δ、生育酚和α、β、γ、δ、生育三烯醇。生育酚和生育三烯醇异构体具有多种特性，包括有效的抗氧化和抗炎特性，此外还影响免疫功能、细胞信号传导和降低胆固醇。维生素E是一种主要的脂溶性抗氧化剂，能清除过氧自由基，并终止多不饱和脂肪酸(PUFA)的氧化。在维生素E的存在下，过氧自由基与α-生育酚(αT)反应，而不是脂质过氧化氢，过氧化物自由基产生的连锁反应停止，并阻止膜中多不饱和脂肪酸的进一步氧化。维生素E对骨骼、心血管、肝脏、肾脏和神经系统疾病有保护作用。鉴于维生素E具有多种生物学功能，因此被认为是一种潜在的临床干预措施。本文将对维生素E在慢性病中的作用进行综述。

1 维生素E缺乏症

维生素E有利于大鼠的生殖，但是在人体试验中缺乏数据支持。共济失调伴维生素E缺乏(AVED)是一组遗传病，其特点是α-生育酚转移蛋白(α-TTP)基因突变，引起维生素E缺乏，过氧化产物的蓄积导致细胞损伤，特别是神经组织受累。根据突变的类型不同，起病年龄和临床症状也不同。较早起病者，共济失调开始于9～20岁；晚起病者，在30～50岁间出现症状。主要表现为共济失调，构音障碍，本体觉和振动觉减低，肌张力低下，腱反射减低或消失。口服大量维生素E可以减轻症状或使病程停止发展，本病是一种有治疗方法的遗传性共济失调。

2 维生素E的基因调节机制

维生素E对细胞增殖的抑制不是由其清除自由基的能力引起的，维生素E可以通过非抗氧化机制产生蛋白激酶C(PKC)的负调节，在不同的实验室中，这些结果得到了广泛的证实[1]。维生素E抑制蛋白激酶C是其预防炎性反应、主动脉脂质沉积、糖尿病血管并发症和血小板聚集的基础。维生素E影响转录因子，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、核因子kappa B(NF-κB)、RAR相关孤儿受体α(RORα)、雌激素受体β(ERβ)和孕X受体(PXR)。维生素E可调控多种基因，如黄嘌呤氧化酶、胶原酶、清道夫受体SR-A、原肌球蛋白、α-TTP和CYP3A[2]。剥夺小鼠或大鼠体内的维生素E会导致一些基因的改变，而且这种改变具有组织特异性。

3 维生素E癌症中的作用

维生素E与癌症的初步研究主要集中在αT上，但是最近关于αT的临床研究却未取得满意的结果，这使得人们对维生素E(包括不同的维生素E形式)在癌症预防中的作用产生了怀疑。然而，累积的机制和临床前动物研究表明，其他形式的维生素E，如γ-生育酚(γT)、δ-生育酚(δT)、γ-生育三烯醇(γTE)和δ-生育三烯醇(δTE)，比αT具有更好的预防癌症的活性[3]。这些维生素E形式在抑制多种促癌途径方面比αT强得多，包括环氧化酶(COX)和5-脂氧酶(5-LOX)催化的二十烷酸，转录因子如核转录因子(NF-κB)和转录因子3的信号转导和激活因子(STAT3)。这些维生素E的形式，但不是αT，通过调节多种信号途径，包括鞘脂代谢，在癌细胞中引起促死亡或抗增殖作用。与αT不同的是，这些维生素E形式很快被代谢为各种羧基铬醇，包括13′-羧基铬醇，它们比某些维生素前体具有更强的抗炎和抗癌作用。与机制研究结果一致，γT，δT，γTE和δTE，而不是αT，已被证明在临床前动物模型中对预防各种类型癌症的进展是有效的。

维生素E琥珀酸酯(VES)是天然维生素E的衍生物，是天然维生素E的衍生物中抑制肿瘤活性最强的一种，具有高效、安全、低毒的抗肿瘤特性。VES已被证实在体内和体外均能够有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并可诱导多种细胞凋亡，而对正常的组织细胞却无任何毒副作用。VES在肿瘤中的作用包括：可作为激活免疫的因子，参与降低或延缓肿瘤发生的作用；对细胞周期相关基因的表达具有调节作用，可诱导细胞凋亡；抑制肿瘤细胞生长并调节肿瘤细胞分化[4]。苑瑾慧等[5]研究发现，VES可通过TRAIL途径诱导胃癌细胞凋亡，VES可刺激人CD4+T细胞增强表达TRAIL，将CD4+T细胞与VES联合处理胃癌细胞，可增强胃癌细胞的凋亡。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)来源于维生素E，是由VES的羧基与聚乙二醇1000(PEG1000)酯化而成，安全、无毒。TPGS是一种性能优良的新型表面活性剂，近年来发现其对细胞外排泵有抑制作用，可有效逆转肿瘤细胞的多药耐药性，TPGS与化疗药物联合使用能够发挥协同抗肿瘤作用。现有的证据表明，维生素E的不同形式是改善癌症预防、治疗和控制的佐剂。

4 维生素E心血管疾病中的作用

心血管疾病(CVD)是一组与血管和心脏功能有关的疾病，如心肌梗死、心力衰竭和动脉粥样硬化。心血管疾病是世界上发病率和病死率最高的疾病，也是世界范围内死亡的主要原因。根据世界卫生组织的报告，2012年约有1 750万人死于心血管疾病，占全球死亡人数的31%，到2030年，全球与心血管疾病相关的死亡人数预计将超过2 360万人。在心血管疾病进展中的各种危险因素已经被流行病学研究所充分记录。确定心血管疾病发生的主要危险因素的研究集中在血清胆固醇、高血压、饮食和吸烟。大量的体外和体内研究证实了维生素E对胆固醇代谢、信号转导、炎性反应和动脉粥样硬化斑块稳定性的调节作用，因此维生素E被认为是防止心血管疾病发展的保护剂。

维生素E是一种重要的营养素，影响着心血管疾病的细胞和分子机制及基因表达调控。细胞培养和动物研究的重点是确定维生素E调节的信号通路和参与炎性反应、脂质稳态和动脉粥样硬化斑块稳定性。通过添加棕榈油、橄榄油或向日葵油的饮食摄入维生素E，发现与小鼠主动脉粥样硬化病变的缩小有关[6]。维生素E在减少主动脉损伤方面的作用也被观察到，这在形态学上是通过测量同型半胱氨酸和胆固醇诱导的动脉粥样硬化模型中的胶原积累和弹性纤维分离得到证实的。α-生育酚在炎性反应过程中的调节作用也已被确定，这是由于促炎性细胞因子[如白细胞介素(IL)-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α]的分泌减少，可能通过抑制5-脂氧合酶、NF-κB活化和PKC 41实现的。这些研究结果表明，维生素E通过调节炎性反应、oxLDL摄取和泡沫细胞形成相关的基因表达和酶活性，在细胞水平和动物模型中调节动脉粥样硬化的发展。有研究发现补充维生素E超过4年的人的冠心病病死率降低了59%。剑桥心脏抗氧化剂研究表明，α-生育酚(400～800 mg/dl)治疗可降低冠状动脉粥样硬化患者心肌梗死的风险[7]。流行病学研究和动物研究支持了维生素E可以预防动脉粥样硬化发病的观点，其在人类干预研究中还未得到令人信服的结论，故维生素E补充剂不建议用于降低心血管疾病的风险。

5 维生素E在阿尔茨海默病(AD)的作用

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，其特征是长期进化，其临床症状出现在晚年。以往，人们认为AD是一种与年龄相关的疾病，始于衰老过程。这种疾病的发病时间是在15年(遗传)和20～30年(散发)之间，然后才出现临床症状，这种疾病无预防或治疗方法。尽管对AD的发病有不同的假说理论，但在所有这些理论中都有一个共同的线索，那就是发生在衰老的细胞中，导致能量代谢功能低下。这条线是氧化应激，它在这种疾病中的作用是关键的。大脑是人体耗氧量最高的器官，它是活性氧产生最高的器官。AD患者的大脑代谢早期降低，这可能与代谢调节减少和ROS生成增加有关。在AD患者的大脑中，所有大分子的氧化都很早就被发现。脂质、蛋白质、核酸和多糖都在AD中被氧化。高级糖基化终产物(AGE)是由糖基化(一种还原糖和蛋白质侧链之间的反应)形成的。糖基化产物是非常稳定的分子，在神经元内部、老年斑和神经纤维缠结中有积聚的趋势。脂质过氧化是指不饱和脂质的羟基自由基攻击，产生高活性的二级产物，如反应性羰基和反应性醛类，这些产物能够灭活超越其生理作用的酶活性位点。此外，氧化膜改变了流动性。蛋白质的醛加合物常见于老年斑和神经纤维缠结上，在脆弱神经元的细胞体中最为突出。当蛋白质被氧化时，肽键可能会被破坏并被切割。此外，反应性羰基经常生成，也与蛋白质硝化有关。所有这些蛋白质修饰都在神经元细胞体中显著发生。最后，核酸也会受到氧化的影响。ROS可以改变嘌呤和嘧啶碱基，产生诱变甚至有害的结果。脆弱的神经元细胞体表面上积累氧化的核酸。因此，抗氧化疗法作为治疗AD的方法被提出。

维生素E被认为是大脑中最重要的抗氧化剂之一，尤其是αT形式。这是因为在大脑中发现了高水平的转运蛋白α-TTP，其功能包括调节和分配不同组织中维生素E的水平。α-TTP基因突变的人类携带者会发展为进行性脊髓小脑共济失调、屈曲、本体感觉丧失和极低的维生素E水平，这一事实突显了其在脑功能中的关键作用。在大脑中，α-TTP的表达在小脑中最高，特别是在星形胶质细胞中，星形胶质细胞为邻近的神经元提供维生素E。重要的是，神经退行性疾病患者的大脑中α-TTP表达增加。因此，我们可以得出结论，维生素E是一种抗氧化剂和神经保护剂，它具有抗炎和低胆固醇的特性，使其对大脑健康的重要性得到提高[8]。此外，AD患者的维生素E水平低于非痴呆对照组。因此，维生素E被认为是一种潜在的AD临床干预措施，它的各种生物学功能在影响与该疾病相关的神经退行性过程方面是可信的。

在AD患者中，维生素E的循环浓度降低已被证实。血浆水平降低还与AD发展的风险增加有关，而摄入，特别是从饮食来源摄入，可能限制或降低疾病进展的速度。这一益处可能与维生素E异构体和其他微量营养素之间的协同作用有关。一些关于维生素E饮食摄入的前瞻性研究也报道了与降低AD风险相关的有益效果。一项研究评估了815名认知正常的老年人，平均随访时间为3.9年，发现从饮食来源摄入维生素E的增加与患AD的风险降低有关，尽管这种益处仅限于那些不携带ApoE4风险等位基因的人群[9]。然而，也有研究未能发现饮食摄入或维生素E补充与AD之间的关系。华盛顿高地—因伍德哥伦比亚老龄化项目对980名个体的分析得出结论，补充或饮食摄入维生素E，单独或联合，均不能显著降低AD风险[10]。除了作为抗氧化剂的作用外，维生素E还可以增强老年人的免疫反应。在衰老和一些神经退行性疾病中，如AD，免疫系统的失调会引起许多炎性反应。有许多研究证明，当老年人把维生素E作为饮食补充剂时，它具有抗炎作用。尽管维生素E作为AD有效干预措施的作用有明显理论依据，但现有的临床证据仍然未定论。研究显示AD患者血浆和脑脊液中维生素E水平显著降低，血浆维生素E水平的降低与AD发病风险的增加有关。流行病学研究提供了关于维生素E补充的结果，也表明从饮食来源摄入高水平的维生素E可能是有益的。然而，迄今为止的临床试验只研究了αT亚型，也许维生素E的其他形式是发挥神经保护作用的真正因素。

6 维生素E在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中的作用

NAFLD是目前全人类的一大顽疾，患病率占总人口的15%～40%，其中发达国家更为严重。NAFLD由肝脂肪性病变，进展为非酒精性肝炎(NASH)、肝硬化，最后发展为肝癌。在所有的NAFLD患者中，有10%～30%会发展为NASH。目前还未有药物被批准用于治疗，主要的治疗方法是通过饮食和运动来改变生活方式。NAFLD的主要病因未知，但是普遍有报道称，肝细胞凋亡率高、线粒体功能障碍、脂肪蓄积、炎性反应、氧化应激增加和氨基酸失衡是NAFLD的潜在机制[11]。在代谢症候群的情况下，脂肪酸输送到肝脏的量增加，会导致脂肪酸氧化和氧化应激氧化磷酸化放大，这会产生高活性氧类的环境，导致肝细胞损伤和进行性肝损伤。因此，补充抗氧化维生素为NAFLD患者提供了潜在的治疗选择。Kawanaka等[12]发现，在所有NAFLD患者中，以前饮食调整失败的患者每天300 mg维生素E口服治疗后，丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平降低。一项荟萃分析的研究测量了在NAFLD，NASH和C型肝炎治疗的情况下ALT和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平的变化，结果显示在所有3种情况下都有所改善，在NASH组中改善最大[13]。中国学者刘申申等[14]在一项Meta分析中评估了维生素E对儿童NAFLD的治疗效果，分析数据包括体质量指数(BMI)、肝酶水平(ALT、AST)、血脂水平(TG、TC、LDL、HDL)、肝脂肪变性缓解率共8个参数，维生素E能够显著改善儿童NAFLD患者的ALT水平,推荐作为临床用药。维生素E具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等特性，并具有良好的临床疗效，如果饮食和生活方式的改变不能产生任何益处，维生素E可作为NAFLD患者的治疗选择。

7 维生素E在糖尿病肾病中的作用

糖尿病是一种代谢疾病疾病，其特点是血管并发症的发展与高发病率和病死率。糖尿病肾病是一种常见的微血管并发症，1型和2型糖尿病患者中有20%～40%会出现这种血管性糖尿病肾病，引起终末期肾病。高血糖、炎性反应和氧化应激是糖尿病的病理生理学机制。肾病患者的抗氧化补充治疗在延缓动脉粥样硬化的进展方面显示了良好的效果，最近的研究证实了生育三烯醇和生育酚在糖尿病肾病患者中的潜在应用[15]。一项研究揭示维生素E改善肾功能的机制：作者在动物模型中证明，维生素E补充剂引起的dkd改善是通过激活二酰甘油激酶介导的，这种酶通过降低甘油二酰甘油的循环水平，防止pkc的异常激活和足细胞的退化[16]。高剂量的维生素E补充剂被证明可以减少肾间质纤维化和肾小管上皮细胞凋亡[17]。糖尿病合并糖尿病是糖尿病的相关并发症，预后较差。考虑到炎性反应和氧化应激在其发展过程中的作用，抗氧化剂治疗与标准治疗相结合可能是有益的。

8 维生素E在呼吸系统疾病中的作用

母体产前营养对胎儿和婴儿呼吸系统发育起着至关重要的作用，早产可能会中断肺的正常发育。在众多营养素中，孕期母体αT的摄入已被证明是胎儿呼吸系统发育的重要生长因子。支气管肺发育不良(BPD)是一种与早产相关的慢性肺部疾病，最常见于极早产婴儿(孕28周前)，需要治疗呼吸窘迫综合征(RDS)。氧化性雌激素可能在BPD的发展中起着重要作用。氧化应激作为一个危险因素在BPD发病机制中非常有意义，改善氧化应激可以作为预防BPD的策略。维生素E有抗自由基和减少氧化应激的作用。维生素E作为一种口服药物在怀孕和婴儿期也有很好的耐受性，这使得它成为预防或治疗BPD的一个有吸引力的选择。在一项临床研究中，维生素E对早产儿BPD发生具有一定的预防作用,但用于治疗BPD并无明显效果[18]。并不是所有的极早产婴儿都会发展为BPD，虽然早产不能预防，但BPD是可以预防的。维生素E在治疗儿童支气管哮喘中也有应用价值，刘翔腾等[19]研究发现舒利迭常规治疗哮喘的同时，每天补充维生素E,可显著提高儿童轻中度哮喘的临床疗效。王琦等[20]发现反复呼吸道感染患儿血清维生素E水平偏低。刘江涛等[21]发现高温与PM 2.5可引起并进一步加重慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠的炎性反应,维生素E作为一种抗氧化剂,可明显改善上述损伤作用。从上述研究中可以看出，维生素E在呼吸系统的发育及防御上都发挥着重要的作用，呼吸系统慢性病患者或还处在发育阶段的儿童可以补充维生素E来提高呼吸道的防御能力。

9 小 结

维生素E发现100年来，不断有新的治疗功能被发现。维生素通过其抗氧化、抗炎性反应机制在肝脏、肾脏、心血管及中枢神经系统中都表现出了保护作用；维生素E还通过各种细胞内信号系统影响了肿瘤的发展及调节重要物质的代谢。自然界很多食物富含维生素E：大豆、向日葵、玉米、核桃、棉籽、棕榈油和小麦胚芽油中的维生素E含量相对较高(每100 g油中约含有50 mg维生素E)。α、β、γ、δ-生育酚的比例随油的类型而变化。红花油和葵花籽油中αT含量较高，大豆和玉米油主要含有γT，棉籽油中αT和γT比例相似。因此，通过饮食摄入的油类会影响维生素E的膳食摄入量，改变膳食习惯可能是预防慢性疾病的最经济的手段。