血清ProGRP 对小细胞肺癌临床应用价值

刘小勇

（赣州市立医院，江西 赣州 341000）

在我国，肺癌始终高居恶性肿瘤发病率、死亡率首位且逐年增高,严重威胁人们的身体健康和生命安全。据报导，2015 年我国新增肺癌病例达73万例,占新发癌症的17%；同年约有61 万人死于肺癌，其中小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）接近20%[1]。目前肺癌的临床诊断主要依靠影像学及细胞病理学技术及肿瘤标志物实验室检查[2]，但大部分患者确诊时已处于中晚期,错失最佳治疗时机，预后较差，死亡率极高。因此，早期诊断对于肺癌患者的临床治疗及预后有着极其重要的意义[3]。胃泌素释放肽前体 （Progastrin-releasing peptide,ProGRP）因其在肿瘤的早期发现、肿瘤的进展、评估疗效、判断预后等方面的重要作用而越来越被重视[4]。本文通过分析不同疾病患者血清ProGRP 浓度水平，探究血清ProGRP 对于鉴别诊断SCLC 的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017 年1 月至2020 年6 月来我院就诊的符合纳入标准并予以排除标准剔除的患者，根据样本量计算公式，结合20%失访率，拟纳入研究对象388 例。其中初诊SCLC 患者66 例（A组）、非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NS CLC）115 例（B 组）、肺良性疾病 64 例（C 组）、健康体检者 143 例（D 组）。

A 组、B 组纳入标准：经支气管镜或肺穿刺活检病理学诊断确诊为肺癌。

C 组纳入标准：结合临床症状、体征、血常规检查、胸部X 线检查确诊为肺部感染、肺结节、肺大泡等肺部良性疾病。

D 组排除标准：合并肺部疾病者；合并恶性肿瘤者。

所有研究对象排除标准：合并胃黏膜损伤者；合并肝肾功能障碍者；合并前列腺肿瘤者；合并严重心脑疾病者； 合并精神障碍无法配合临床研究者。

1.2 方法 研究对象清晨空腹状态下，采集静脉血3mL,静置 15～30min 后,室温 3000r/min 离心 15min,取血清上机检测。不能及时检测的样本，置于-20℃保存。血清ProGRP 测定使用德国Roche Diagnostics GmbH 公司生产的Cobas e 602 全自动电化学发光免疫分析仪，以及原装进口配套试剂，严格按照说明书进行测定。

1.3 统计学分析 所得数据采用SPSS 20.0 软件进行统计分析,计量资料、计数资料分别用、（%）表示,采用 t、χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组观察对象资料比较 各组观察对象在性别、年龄分布等方面均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

2.2 四组血清ProGRP 水平比较 A 组血清Pro-GRP 高于 B 组、C 组、D 组,数据差异有统计学意义（P＜0.001)。

3.3 ProGRP 诊断SCLC 的价值分析 ROC 曲线分析结果显示 ProGRP 诊断 SCLC 的曲线下面积（Area under the curve, AUC）为 0.946（95%CI：0.916～0.976, P=0.000）,以 67.96 ng/L 为临界点起敏感度和特异度分别为95.5%和89.4%。ProGRP 诊断NS CLC 的 AUC 为 0.532(95%CI：0.461～0.604,P=0.375),以57.65 ng/L 为临界点起敏感度和特异度分别为29.6%和 81.6%。ProGRP 诊断其它疾病组（C 组）的AUC 为 0.490 （95%CI：0.399 ～0.581,P=0.826）,以54.33ng/L 为临界点起敏感度和特异度分别为31.3%和76.6%。

表1 四组观察对象资料

表2 四组血清ProGRP 水平比较

图1 ProGRP 诊断不同疾病组的ROC 曲线比较

3 讨论

SCLC 是肺癌常见类型之一，约占支气管源性肺癌的15～20%[5,6]。因其倍增时间短，转移早而广泛，恶性程度高等特点，手术治疗效果较差，目前主要治疗手段为放疗联合化疗。然而，SCLC 病程进展快，难以被胸片检查发现，70%患者确诊时，均已处于广泛期，为后续治疗带来了很大困难。组织病理检查是诊断SCLC 的金标准，但其为侵入性检查，患者耐受性差，不利于临床筛查。因此，寻找敏感、 准确的血清标记物实现对SCLC 的早发现、早诊断,对于提高患者治疗效果和生存期限有十分重要的临床价值。

SCLC 细胞具有神经内分泌表型，SCLC 细胞异常增生能促进促肾上腺皮质和抗利尿激素的合成，并导致神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽（GRP）、胰岛素样生长因子等神经肽大量合成[7]。其中，NSE 存在于神经和神经内分泌细胞，被广泛认为是多种神经和神经内分泌组织癌症的首选标记物[8],但其也有局限性,例如对于局限期SC LC 检测阳性率低， 且易受到溶血等因素的影响[9]。在成人体内，GRP 仅存在于神经组织和小部分肺的神经内分泌细胞中，水平很低，且半衰期持续时间短， 因此血清中GRP 水平在实际诊断中没有意义。胃泌素释放肽前体（ProGRP），是 GRP 的前体，在血浆中含量稳定，故通常以ProGRP 作为肺癌的诊断参考指标[10]。

本研究将SCLC 分别与NSCLC、肺良性疾病和健康对照组t 检测后,差异有统计学意义（P＜0.05），表明ProGRP 可作为SCLC 的诊断指标，这与崔祎怡等[11]和赵宝祥等[12]的结果相一致。此外，NSCLC、肺良性疾病分别与健康对照组比较,差异无统计学意义（P＞0.05），预示着本研究这两组涉及的疾病，如肺腺癌、肺鳞癌、肺部感染、肺结节、肺大泡等疾病对血清中的ProGRP 影响非常有限,证实ProGRP指标对SCLC 疾病的特异性。虽然本研究中NSCLC组与健康对照组比较没有发现差异, 但ROC 曲线显示其AUC 值大于0.5，这可能与取样有关。

肺癌诊断面临的巨大挑战之一,就是如何更早地发现SCLC。临床上CT 筛查可发现早期NSCLC，但对SCLC 并无筛查获益。医生也可通过活检确诊非小细胞肺癌和小细胞肺癌,但并非所有的患者都可进行活检；即使符合做活检，很多病例也取不到最终的恶性组织。高敏感和高特异的肿瘤标志物一直是医学领域的研究热点。除了ProGRP 和NES，目前，临床常用的肺癌肿瘤标志物还包括：癌胚抗原（CEA）[13]、细胞角蛋白 19 的可溶性片段 （C YFRA21-1）[13,14]和鳞状细胞癌抗原（SCC）[14]。然而很多研究表明，单一指标诊断均存在局限性，例如ProGRP 主要由肾脏代谢, 患有慢性肾功能衰竭的病人血清中含有较高的ProGRP[15]。因此，联合多种血清标志物可以排除多种干扰因素,是目前提高诊断准确率的有效方法。尚鹏超等[16]人联合血清 Pro GRP 31-98 片段和NSE 使诊断敏感度和特异度分别提高了18.35%和6.4%。贾祯等[2]联合中低剂量CT(LDCT)扫描、ProGRP 和NSE 将诊断特异度提高16.05%。

综上所述， 血清 ProGRP 对 SCLC 特异性很高，可用于SCLC 的辅助诊断，值得临床推广。