血清CA153 联合骨代谢标志物检测预测乳腺癌术后骨转移临床分析

龚子永

（河南省新乡市第一人民医院乳腺科，河南 新乡 453000）

肿瘤骨转移会引发明显的疼痛与骨损害，进而严重影响患者预后。因此，临床上十分注重对肿瘤骨转移的预防工作。骨代谢标志物是骨基质代谢产生或骨细胞分泌的一类生物分子,肿瘤发生骨转移时会影响人体成骨细胞与破骨细胞,进而损害骨代谢，造成骨代谢标志物水平异常[1,2]。因此，骨代谢标志物可用于预测肿瘤骨转移。乳腺癌是最容易发生骨转移的一类恶性肿瘤。由于人体骨代谢会受年龄、内分泌因素、肠道菌群代谢等因素影响,故单纯通过骨代谢标志物预测乳腺癌骨转移具有一定局限[3,4]。肿瘤标志物是评估恶性肿瘤患者预后的重要指标,其中,糖类抗原153（Carbohydrate antigen 153，CA153）在乳腺癌的诊断与预后评估中具有重要作用[5,6]。相关研究发现，乳腺癌骨转移的发生与CA153 水平的过表达存在密切关系[7]。推测在骨代谢标志物基础上联合CA153 可进一步提升预测乳腺癌根治术后骨转移风险的效果， 但这一推测尚未得到相关研究验证。基于此，本研究观察乳腺癌患者根治术前的血清CA153 与骨代谢标志物水平, 分析CA153 联合骨代谢标志物对术后骨转移的预测效能,旨在为未来乳腺癌术后骨转移的预测提供指导。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析 2018 年 1 月至 2020年1 月于我院接受根治术治疗并在术后完成至少1 年随访的101 例乳腺癌患者临床资料，从中筛选符合条件的101 例患者作为研究对象。入选条件：⑴通过术后病理学检查确诊；⑵单侧发病；⑶手术顺利，淋巴结清扫彻底；⑷临床资料、实验室资料、影像学资料与随访资料均完整。排除条件：⑴既往有甲状腺疾病、骨质疏松、骨性关节炎或骨折等病史的患者；⑵合并其他恶性肿瘤；⑶发生骨转移以外的肿瘤转移；⑷术前4 周内使用会影响骨代谢的药物或接受过放化疗的患者。根据术后的骨转移状况将101 例患者分为转移组55 例与未转移组46 例。转移组患者年龄 38～68 岁,平均年龄 53.38 ±7.64 岁；发病位置：左侧 26 例，右侧 29 例；病理类型：浸润性导管癌23 例，浸润性小叶癌15 例，髓样癌11 例，乳头状癌6 例。未转移组患者年龄40～69 岁，平均年龄 54.40±7.71 岁；发病位置：左侧 24例，右侧22 例；病理类型：浸润性导管癌20 例，浸润性小叶癌12 例，髓样癌10 例，乳头状癌4 例。两组资料无统计学差异（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法 ⑴根治术前清晨采集患者空腹静脉血4ml，以3000r/min 的速率离心10min，取上层清液，采用放射免疫法检测Ⅰ型前胶原氨基端肽（Procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PINP）水平，试剂盒由上海传秋生物科技有限公司提供； 采用电化学发光免疫分析法检测骨钙素（Osteocalcin，OC）水平，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供；采用酶联免疫法检测骨特异性碱性磷酸酶（Bonespecific alkaline phosphatase，BAP）、CA153 水平,试剂盒分别由上海乔羽生物科技有限公司、上海晶抗生物工程有限公司提供。⑵术后的随访调查期间，患者定期来院复查，通过CT 检查或磁共振成像检查明确患者是否出现骨转移,必要时进行病理活检或细胞学检查。

1.3 统计学方法 采用SPSS24.0 处理数据，对所有计量资料做正态性检验，符合正态分布的以表示，组间采用独立样本t 检验；计数资料用百分比表示,采用χ2检验；采用Pearson 双变量直线相关性分析乳腺癌患者血清 CA153 水平与 PINP、OC、BAP 水平间的关系；绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析CA153、PINP、OC、BAP 对乳腺癌术后骨转移的预测效能，曲线下面积（AUC）＜0.7 表示预测效能低，0.7≤AUC≤0.85 表示预测效能一般，AUC＞0.85 表示预测效能高，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组 CA153、PINP、OC、BAP 水平对比 转移组的血清 CA153、PINP、OC、BAP 水平均高于未转移组（P＜0.05）。见表 1。

表 1 两组 CA153、PINP、OC、BAP 水平对比

表 1 两组 CA153、PINP、OC、BAP 水平对比

组别 CA153（U/ml）转移组(n=55)未转移组(n=46)t P 53.23±8.82 22.18±7.31 19.025＜0.001 PINP（ng/ml） OC（ng/ml）102.73±16.14 42.28±10.12 22.028＜0.001 32.63±6.71 10.12±4.51 19.377＜0.001 BAP（U/L）20.88±7.12 13.65±5.76 5.536＜0.001

2.2 Pearson 双变量直线相关性分析 双变量Pearson 直线相关性分析结果显示,乳腺癌患者血清CA 153 水平分别与 PINP、OC、BAP 水平间均呈正相关（OR＞1，P＜0.05）。见表 2。CA153 水平与 PINP、OC、BAP 水平间关系的散点图分别见图1-3。

2.3 ROC 曲线分析 ROC 曲线分析结果显示，CA 153、PINP、OC、BAP 单独预测乳腺癌术后骨转移的效能一般,而4 种指标联合预测乳腺癌术后骨转移的效能较高,且联合预测的最佳敏感度、特异度分别为 0.909、0.848,约登指数=0.909+0.848-1=0.838，提示4 种指标联合预测乳腺癌术后骨转移的真实性较高。相关参数见表3，相关ROC 曲线见图4。

表2 乳腺癌患者血清CA153 水平与PINP、OC、BAP 水平间相关性分析结果

图1 乳腺癌患者血清CA153 水平与PINP 水相关性的散点图

图2 乳腺癌患者血清CA153 水平与OC 水平间相关性的散点图

3 讨论

肿瘤转移会明显缩短恶性肿瘤患者生存期，而骨转移是较为常见的肿瘤转移类型,且与恶性肿瘤的多种复杂并发症关系密切，如病理性骨折、硬膜外脊髓压迫、骨痛与高钙血症等[8-10]。因此，骨转移不仅会导致生存期缩短,还会严重影响恶性肿瘤患者的生活质量。而乳腺癌是最容易发生骨转移的一类恶性肿瘤,对骨转移的防治工作也成为了治疗乳腺癌的重要内容。

表3 CA153、PINP、OC、BAP 对乳腺癌术后骨转移预测效能的ROC 曲线分析结果

图3 乳腺癌患者血清CA153 水平与BAP 水平间相关性的散点图

图 4 CA153、PINP、OC、BAP 单独与联合预测乳腺癌术后骨转移的ROC 曲线图

骨转移会影响乳腺癌患者骨代谢,诸多研究显示,乳腺癌骨转移患者通常伴有骨代谢标志物的异常表达[11-13]。常用骨代谢标志物中，PINP 由成骨细胞合成,其水平能反映人体成骨细胞生成骨胶原的能力[14]；OC 是成骨细胞生成的非胶原蛋白，主要产生于骨基质钙化期,其水平可反映人体的成骨细胞活性[15]；此外，人骨内的磷酸钙盐过度沉积会促进成骨细胞对BAP 的分泌，故BAP 常用于评估骨改变的早期状况[16]。本研究结果显示,转移组的PINP、OC、BAP 水平均高于未转移组，提示乳腺癌根治术后发生骨转移的患者,其血清骨代谢标志物在术前即会出现明显变化。但进一步做ROC 曲线分析发现，PINP、OC、BAP 预测乳腺癌术后骨转移的效能一般,提示骨代谢标志物单独预测乳腺癌术后骨转移有一定局限。因此，本研究考虑在骨代谢标志物的基础上引入其他类型的血清指标对乳腺癌术后骨转移进行预测。

肿瘤标志物也是预测肿瘤转移的常用血清指标。CA153 是乳腺癌的重要标志物,相关研究表明，CA153 的异常表达与乳腺癌骨转移具有密切联系[17,18]。本研究结果也发现,转移组的血清CA153 水平高于未转移组, 提示血清CA153 水平升高可能是乳腺癌骨转移的前兆。双变量Pearson 直线相关性分析结果也显示, 乳腺癌患者血清的CA153 水平与PINP、OC、BAP 水平均呈正相关，提示乳腺癌患者的CA153 表达状况与骨代谢水平之间可能存在某种联系，但目前尚缺少相关报告证实这一推论，而本研究属于回顾性分析,样本的选取受限且样本量较小，研究结果存在一定偏差。因此，乳腺癌患者的CA153 表达状况与骨代谢水平之间的联系，还需要在未来展开大样本的前瞻性研究进行深入探讨。进一步做ROC 曲线分析发现，CA153 联合PINP、OC、BAP 对乳腺癌术后骨转移的预测效能较高。因此，乳腺癌根治术前可通过联合检测患者的血清 CA153、PINP、OC、BAP 水平来评估患者术后出现骨转移的风险，进而指导围术期的干预工作，以降低骨转移发生率，改善患者预后。近年来，国内研究表明中西医结合治疗有助于改善乳腺癌患者的骨代谢[19,20]。可见中西医结合治疗可能对骨转移具有一定的预防作用,可将其作为未来乳腺癌根治术后骨转移防治的新方向。此外，PINP、OC、BAP均属于骨形成指标，而本研究受限于回顾性分析，未能评估Ⅰ型胶原吡啶交联终肽、骨唾液酸蛋白等一类骨吸收指标对乳腺癌术后骨转移的预测效能，进一步引入骨吸收指标是否能提升预测效能，还需要相关研究加以验证。

综上所述, 乳腺癌患者的CA153 表达状况与骨代谢水平之间可能存在某种联系,而联合检测患者的血清CA153 与骨代谢标志物 PINP、OC、BAP水平对乳腺癌根治术后骨转移的预测效能较高，临床上应尤为注意血清 CA153、PINP、OC、BAP 水平升高明显的患者,综合各指标水平评估患者出现骨转移的风险，进而指导围术期的干预工作，以降低术后骨转移的发生率，改善患者预后。