某三甲医院药敏试验结果与临床用药结局相关性分析

殷勤，盛雪鹤

临床诊断为细菌性感染的患者，原则上应在使用抗菌药物前及时留取相应合格标本送检，并根据病情变化和细菌药物敏感试验结果及时调整抗菌药物治疗方案[1]。然而笔者调查皖南医学院第二附属医院相关病例时发现，体外药敏试验结果与临床治疗结局并非完全一致，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2019年1-12月皖南医学院第二附属医院住院患者体外细菌培养阳性标本845份，剔除同一患者短时间内同一标本培养出的同一细菌，共780份阳性标本，其中痰液432份，尿液244份，血液41份，分泌物48份，咽拭子8份，胆汁4份，粪2份，胸腹水1份；男472例，女308例；年龄32～92岁。

1.2 方法 查阅阳性标本患者的病例资料，将其分为根据药敏试验结果选择抗菌药物组(n=724)和未根据药敏试验结果选择抗菌药物组(n=56)。比较2组临床用药结局，分析2组临床用药结局危险因素。

1.3 疗效评定标准 痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查均恢复正常；显效：病情明显好转，但以上4项中1项未恢复正常；无效：用药后72 h病情无明显好转或加重。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料以频数/率(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床用药结局 根据药敏试验结果选择抗菌药物的724例，总有效率为96.41%(698/724)；未根据药敏试验结果选择抗菌药物的56例，总有效率为37.50%(21/56)，差异有统计学意义(χ2=250.221，P=0.000)。见表1。

表1 临床用药结局 [例(%)]

2.2 危险因素分析 基础疾病、住院时间、入住ICU、侵袭性操作和既往使用抗菌药物等危险因素影响临床用药结局。见表2和表3。

表2 根据药敏试验结果选择抗菌药物组临床用药结局危险因素比较 [例(%)]

表3 未根据药敏试验结果选择抗菌药物组临床用药结局危险因素比较 [例(%)]

3 讨 论

3.1 危险因素对临床用药结局的影响 基础疾病、住院时间≥10 d、入住ICU、侵袭性操作和既往抗菌药物的使用等危险因素影响临床用药结局。

3.1.1 基础疾病与感染的影响分析：糖尿病患者易发生肠道菌群移位，导致内源性感染。泌尿系统感染、肺部感染及糖尿病足是常见的感染类型，其病原菌最常见为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌等[2-4]。文献报道[5]，糖尿病患者发生的泌尿系感染中，产ESBLs大肠埃希菌耐药性明显升高，导致治疗困难。肿瘤患者由于存在免疫低下、中性粒细胞缺乏、接受造血干细胞移植或使用其他淋巴毒性制剂等危险因素，易发生感染，然而发热患者的病原菌及感染部位不明确，临床症状亦不明显，且耐药菌包括ESBLs阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属数量的增加[6-7]，特别是一些多重耐药的非发酵菌属的感染，给临床诊治带来极大的困难，其抗感染治疗往往选择强效、广谱、联合方案，如对于泛耐药鲍曼不动杆菌(XDR-AB)，通常采用舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、替加环素和多黏菌素E为基础的两药联合方案。临床医师应根据相应指南文献，合理应用抗菌药物，保障用药安全有效。

3.1.2 住院时间与感染的影响分析：住院时间长是医院感染的危险因素，增加医院感染的发生率，二者之间可互为因果[8-9]。特别是老年患者，机体代谢能力下降、自身抵御感染风险能力弱，且合并多种疾病等，住院时间长增加了感染的危险。病房的交叉感染及长时间住院带来的绝望、烦躁、焦虑等诸多不良情绪亦加重机体应激反应，从而导致感染。因此医院获得性肺炎早发型多为敏感菌，预后较好，而晚发型除早发型病原菌外，多以多重耐药菌为主，病死率较高，治疗时通常选择第3、4代头孢菌素、复合制剂、碳青霉烯类，必要时联合用药[1]。

3.1.3 入住ICU与感染的影响分析：ICU由于其自身特点，患者病情危重、复杂，患者基础条件差，是感染的高发区域，多重耐药菌已成为ICU医院感染的主要病原菌，严重影响治疗效果，是导致患者死亡的重要原因之一[10]。而且当前抗菌药物的不合理应用增加了细菌耐药的风险，在ICU中部分细菌甚至可通过不同途径传播，广泛存在于医院的环境以及人体皮肤。因此针对性防控感染措施的加强将有助于降低医院感染发生率。

3.1.4 侵袭性操作与感染的影响分析：调查发现，侵袭性操作如留置导尿管、人工气道建立和留置静脉导管等是导致感染的重要因素。导管表面微生物黏附是感染主要诱因，而导管表面生物膜形成，使抗菌药物很难发挥应有的抗菌作用，导致抗感染治疗效果不佳[11-12]。而且侵袭性操作使皮肤或黏膜损害，屏障能力减弱，为病原菌的感染提供了更多的途径和条件。当患者免疫能力下降、无菌操作不规范及导管护理不规范时更易导致感染。

3.1.5 既往抗菌药物使用与感染的影响分析：传统的细菌耐药机制中，耐药菌是由于抗菌药物的筛选而得以繁殖。当抗感染治疗策略错误时，细菌接触亚剂量抗菌药物，由于选择性压力的作用，通过基因突变，使一系列基因转录和蛋白表达水平改变抵御外部压力，这是引起细菌产生耐药性的主要原因，因而临床治疗时常面临大的挑战[13]。细菌的耐药机制较多，但不合理的抗菌药物使用是细菌耐药性增加的危险因素，临床应引起重视，合理使用抗菌药物。

3.2 药敏试验结果对临床用药结局的影响 病原学的检测，无论是对治疗方案的调整或可行性评价，还是积累可靠的流行病学资料，无疑是具有重要意义的。本次调查发现，某些病例药敏试验结果对临床用药结局影响却有出入之处，其原因如下。

3.2.1 抗菌药物使用不合理：根据药代动力学/药效动力学(PK/PD)理论优化抗感染方案，对感染控制十分重要。对浓度依赖性抗菌药物，可提高峰浓度、提高疗效，而时间依赖性抗菌药物主要通过缩短给药间隔，延长滴注时间等手段而增强疗效[14]。调查发现，头孢孟多、头孢西丁，给药频次为每12小时1次，与说明书要求每天给药3～4次不符，从而影响了抗感染治疗效果。再如对于血流感染，使用万古霉素1周效果不佳而更换抗感染方案，而非复杂性血流感染至少为2周，复杂性血流感染患者依据感染的严重程度建议疗程4～6周，因使用疗程不足更换药物，导致抗感染效果不佳。重症多重耐药感染时，甚至会通过加大给药剂量和延长滴注时间等方法增加抗感染的效果，因此在临床实际应用中，对于抗菌药物的个体化治疗显得尤为重要。

3.2.2 细菌污染、定植与感染区分不准确：病原学标本的采集送检应规范操作，避免产生污染菌。在通过有细菌定值区域采取的标本，分离出的菌株往往比较难以判断。如凝固酶阴性葡萄球菌虽为病原菌，但作为人体皮肤的正常菌群，是血培养最常见的污染菌之一，临床医师和实验人员应根据病患具体情况，结合流行病学、微生物学等，借助其他辅助手段，如CT、MRI等综合判断[15]。

3.2.3 药敏试验结果解读不准确：药敏试验结果代表的是细菌对药物的体外敏感试验，临床具体应用时，应根据感染的具体情况综合选择合适的抗菌药物。如尿液中分离出的菌株对呋喃妥因敏感，但该药仅用于治疗下尿路感染，而不能用于治疗上尿路感染[16]。美国临床和实验室标准协会(CLSI)引入的“剂量依赖性敏感(SDD)”，要求增加剂量或更高频次的用药，但临床并未作出调整时，将影响抗感染治疗效果[17]。药敏试验不能覆盖所有抗菌药物，因此在选择抗菌药物时，应根据药敏试验结果当中的代表性药物选择合适的抗菌药物。

3.2.4 药敏试验方法的局限性：药敏试验只是给出试验菌株对药物的“敏感”“中介”“耐药”的判定，但并未做药物的抑菌/杀菌机制的研究。细菌在不同的生长阶段，其菌群活细胞/休止细胞比率、脱氢酶活力、特异mRNA含量、DNA不同，对抗生素的敏感性表现出特异质反应。因此，药敏试验结果中的敏感结果并不代表患者目前体内细菌对抗生素的敏感性。此外，药物的抑菌/杀菌能力随药物的质量浓度和时间变化，单纯采取一点来判断细菌对药物的敏感性，不符合药物在体内ADME过程，而且细菌的耐药机制、试验误差及试验人员的主观性等因素，使药敏试验结果存在一定误差[18]。

3.2.5 特殊细菌所致感染性疾病治疗不妥：临床分离的非发酵菌属如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等，一般为抗生素筛选的细菌，通常多为多重耐药(MDR)或广泛耐药(XDR)。对于分离的铜绿假单胞菌下呼吸道感染，原则上要求联合用药[19]。而临床虽根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物效果不佳原因也在于此。因此，临床医师应熟悉相关感染性疾病的诊疗规范及指南，为患者制定个体化的抗感染方案，从而提高临床疗效。

药敏试验作为针对性选择抗菌药物控制感染的关键，但在临床实践中仍存在不足之处，且各种因素在临床用药结局中发挥的作用亦不尽相同，临床医务人员应准确把握药敏试验结果，发挥其最大作用，实现个体化的药敏试验报告凾待发展。