妊娠高血压疾病患者Th1/Th2、EPO及TNF-α水平变化及相互关系

王 伟，陈 燕

1.陕西省安康市汉滨区第一医院妇科，陕西安康 725000；2.陕西省商洛市商南县妇幼保健计划生育服务中心产科，陕西商洛 726300

妊娠高血压疾病一般发生于妊娠20周或分娩后2周，其发病人数约占孕产妇的5%左右，该病常见的临床症状包括头痛、头晕、恶心、小腿水肿等，该病起初症状多为血压轻度升高，而后逐渐发展至蛋白尿、高血压，严重者甚至会出现子痫[1-3]。统计数据显示，妊娠高血压疾病在国外发病率为5.0%～12.0%，在国内发病率为6%～8%，且随着近些年居民生活方式及饮食结构的改变，发病率有增长趋势[4]。妊娠高血压疾病不仅会使产妇出现蛋白尿、高血压等临床症状，同时还会增加新生儿危险事件诸如窒息、胎膜早破、生长受限等事件的发生率，因而及早干预对改善产妇及新生儿预后具有重要意义[5]。目前，妊娠高血压疾病的发病机制尚不清晰，但随着近些年分子生物学的发展，各类生物因子在妊娠高血压疾病鉴别诊断、预后判断中的应用价值逐渐被重视起来[6]。Th1及Th2是Th细胞分泌的细胞因子，在机体免疫反应及应答中发挥重要作用，诸如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-10等多种与妊娠高血压疾病病情发展相关的细胞因子均为Th细胞分泌[7]。但目前临床上关于促红细胞生成素(EPO)、TNF-α及Th1/Th2在妊娠高血压疾病不同病情中变化的研究较少，本研究拟观察并分析妊娠高血压疾病患者Th1/Th2、EPO及TNF-α水平变化及相互关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月至2019年1月于安康市汉滨区第一医院和商洛市商南县妇幼保健计划生育服务中心接受治疗的共63例妊娠高血压疾病患者为试验组，患者资料齐全；选取同期于安康市汉滨区第一医院和商洛市商南县妇幼保健计划生育服务中心接受产检的共50例健康孕妇为对照组。试验组患者年龄26～40岁，平均(30.26±2.66)岁；孕周30～38周，平均(32.06±0.65)周；妊娠高血压22例，轻度子痫前期21例，重度子痫前期20例。对照组孕妇年龄25～41岁，平均(29.98±3.21)岁；孕周31～39周，平均(32.89±0.88)周。两组孕妇年龄、孕周资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组受试者均签署知情同意书，本研究获得安康市汉滨区第一医院和商洛市商南县妇幼保健计划生育服务中心伦理委员会批准。

纳入标准：(1)试验组产妇均符合妊娠高血压疾病诊断标准；(2)单胎妊娠；(3)孕周≥30周。排除标准：(1)并发精神疾病者；(2)并发严重肝、肾功能障碍者；(3)存在先兆流产、胎盘前置病史者；(4)多胎妊娠产妇；(5)习惯性流产者；(6)依从性较差者；(7)药物依赖产妇。

1.2仪器与试剂 仪器包括HT175台式高速离心机、FYL-YS型医用冰箱、ELX800型酶标仪。TNF-α、IL-4及EPO试剂盒均购自R&D公司。

1.3方法 分别采集两组产妇清晨空腹静脉血5 mL，离心机离心后留血清备用，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测两组产妇TNF-α、IL-4及EPO水平，操作严格按照试剂盒说明书进行，每个指标取3个数值平均值作为最终结果。观察所有研究对象血清EPO、TNF-α水平及Th1/Th2(分别取TNF-α和IL-4作为检测指标)。

2 结 果

2.1试验组和对照组Th1/Th2、EPO、IL-4及TNF-α水平对比 试验组患者TNF-α/IL-4、EPO及TNF-α水平明显高于对照组，IL-4水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 试验组和对照组Th1/Th2、EPO、IL-4及TNF-α水平对比

2.2不同病情分期妊娠高血压疾病患者Th1/Th2、EPO、IL-4及TNF-α水平变化 经检测分析发现，重度子痫前期患者TNF-α/IL-4、EPO及TNF-α水平明显高于轻度子痫前期患者和妊娠高血压患者，IL-4水平明显低于轻度子痫前期患者和妊娠高血压患者；轻度子痫前期患者TNF-α/IL-4、EPO及TNF-α水平明显高于妊娠高血压患者，IL-4水平明显低于妊娠高血压患者，各组间对比差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3不同因子相关性分析 经Pearson相关性分析发现，EPO与TNF-α水平之间呈现正相关关系(r=0.563，P<0.05)，与IL-4水平间呈负相关关系(r=-0.612，P<0.05)。

表2 不同病情分期妊娠高血压疾病患者各因子水平变化

3 讨 论

目前关于妊娠高血压疾病的病因可分为4个学说：胎盘缺血学说、免疫学说、遗传学说和血管内皮细胞损伤学说。近代生殖免疫学认为妊娠是一种成功的半同种移植现象，正常妊娠取决于母体与胎儿免疫系统之间的精确动态平衡，一旦动态平衡被打破，则易引发各类妊娠疾病，对母体和胎儿造成伤害[8]。目前已有大量研究证实，Th1和Th2细胞因子是一对重要的调节因子，同时又互为抑制因子。Th1细胞能够分泌IL-2、干扰素(IFN)-γ、TNF-α等细胞因子，主要介导细胞毒和局部炎症相关的免疫应答，参与细胞免疫和迟发性超敏性炎性反应，所以也被称为炎性T细胞，在机体抗感染中发挥重要作用[9]。Th2细胞则主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子，其主要功效为刺激B细胞增殖并产生免疫球蛋白，起到了免疫抑制作用[10]。因而Th1/Th2细胞因子之间的动态平衡是维系机体正常免疫功能的基本条件，在妊娠免疫耐受的建立和维持中也起到重要作用。EPO是人体内源性糖蛋白激素，具有刺激红细胞生成的功效，机体缺氧状态下会刺激、促进红细胞生成素的产生，在治疗贫血中应用较为广泛。近些年的研究发现，EPO还具有促进血管生成、抗凋亡、抗缺氧的作用，能够参与胎盘血管的发生、肿瘤血管的形成及转移等过程，在维持正常妊娠中起到非常重要的作用[11]。

本文就妊娠高血压疾病患者Th1/Th2、EPO及TNF-α水平的变化及相互关系进行了探讨，结果显示，试验组EPO、TNF-α水平高于对照组，同时TNF-α/IL-4比值也较对照组明显升高，这与肖文霞等[12]的研究结果一致。该学者的研究结果显示，以IFN-γ和IL-4分别作为Th1和Th2细胞因子的代表，计算发现病例组产妇存在明显的Th1/Th2细胞因子失衡现象。正常妊娠情况下Th1/Th2处于一种动态平衡状态，在机体生理防御、自身稳定和免疫监视进程中发挥重要作用，当该平衡被打破出现Th1或Th2细胞因子分泌增多，则被称为Th1或Th2优势状态。上文提到Th1细胞因子过量表达会使机体处于炎症状态，抑制胚胎种植和发育，介导胎儿排斥，而Th2细胞则能够通过抑制免疫反应来保护胎儿，促进妊娠的正常进行[13-14]。目前已有较多研究指出，妊娠高血压疾病与患者的Th1/Th2细胞因子失衡存在密切联系，免疫因素与妊娠高血压疾病的发生也存在密切联系，甚至有人提出妊娠高血压疾病为妊娠免疫病[15]。近些年的临床实践发现，妊娠高血压疾病发病的中心环节是广泛的血管内皮受损和功能障碍，而细胞因子可能在妊娠高血压疾病中发挥重要作用。目前已知的与妊娠高血压疾病关系较为密切的细胞因子包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α等，也有研究指出妊娠高血压综合征产妇TNF-α呈现高表达态[15]。本文对不同严重程度妊娠高血压疾病患者的比较显示，随着患者妊娠高血压病情的加重，Th1/Th2比值也出现了明显的升高趋势，血清TNF-α水平明显提高，IL-4水平明显降低，这也与其他学者的研究结果相一致，证实了妊娠高血压疾病患者存在Th1/Th2失衡状态[16]。

总而言之，妊娠高血压疾病患者EPO及TNF-α存在明显的高表达情况，同时妊娠高血压疾病患者的Th1/Th2出现失衡。