血清Cystatin C对高血压患者早期肾损害诊断价值的研究

胡红梅，杨小燕，马伟科，刘怀荣

高血压常常造成心、脑、肾等靶器官损害，肾脏作为血压调节的重要器官，又是最常受累的靶器官之一已受到人们广泛关注[1]。高血压肾损害发病隐匿，早期极易被忽略[2-3]，因此早期及时诊断就显得尤为重要。血清胱抑素C(Cystatin C)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一，以恒定速率释放入血流，肾脏是唯一排泄途径，不受年龄、性别和一些病理状态的影响，不与蛋白质结合，通过肾小球自由滤过，不被肾小管重吸收入血或分泌。有研究表明，它是评估肾功能敏感性较好、特异性较高的一种新的内源性指标[4-5]。本文通过高血压患者不同血压水平其血清Cystatin C的变化特点，探讨其对早期肾脏功能损害的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料：根据2018年中国高血压防治指南的测量要求和高血压诊断标准[6]，选取宁夏医科大学第二附属医院心内科门诊和住院原发性高血压(EH)患者160例，男性85例，女性75例，年龄(56.9±7.8)岁。根据患者高血压等级分为Ⅰ组(高血压Ⅰ级患者，血压140～159/90～99 mmHg)，男性30例,女性26例,年龄(55.2±6.9)岁；Ⅱ组(高血压Ⅱ级患者，血压160～179/100～109 mmHg)，男性28例,女性25例,年龄(56.2±5.5)岁；Ⅲ组(高血压Ⅲ级患者，血压≥180/110 mmHg)，男性27例,女性24例,年龄(55.3±5.8)岁。排除继发性高血压、糖尿病、结缔组织病、严重的心功能不全、严重的肝功能损害、合并感染、严重的贫血、恶性肿瘤及急慢性肾功能不全[尿素氮(BUN)>9.5 mmol/L，肌酐(Cr)>111 μmol/L，尿蛋白检测阳性者]。选择同期健康对照组120例，男性63例，女性57例，年龄(55.6±6.5)岁。

1.2 研究方法

1.2.1 一般基线资料收集:记录患者的年龄、性别、身高、体重、心率、诊室血压、是否吸烟、是否有高血压、糖尿病家族史、服药史等。

1.2.2 血压测量：按照《2018年中国高血压防治指南》的测量要求操作。

1.2.3 实验室指标测定：所有入选者于清晨抽取空腹静脉血3 mL于试管内，以1 200 g离心力离心10 min，离心机半径14 cm，分离血清、血浆，留以备用。利用全自动生化分析仪(日本OLYMPUS AU5400)测定空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、Cr、BUN，采用酶联免疫法测定尿微量白蛋白(MAU)。应用免疫比浊法测定血清Cystatin C水平，使用抗胱抑素C包被的颗粒与抗原反应发生浊度变化，在546 nm波长处吸光度值与血清Cystatin C的浓度呈正比而进行定量测定，严格按照说明书步骤进行操作。

2 结果

2.1 2组患者一般临床资料比较：高血压组在年龄、性别、体质量指数、FPG、TG、TC、Cr、BUN方面差异均无统计学意义(P>0.05)；高血压组收缩压、舒张压高于健康对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者一般指标比较

2.2 高血压各组患者临床资料比较：高血压各组患者在年龄、性别、吸烟史、病程、BMI及他汀药、抗血小板药物使用方面差异均无统计学意义(P>0.05)；Ⅰ组选择单一降压药物，Ⅱ组和Ⅲ组联合药物降压，3组比较差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅱ组与Ⅲ组降压药物比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 高血压各组患者一般资料比较

2.3 高血压各组与健康对照组Cystatin C、MAU比较:高血压各组Cystatin C、MAU明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；高血压Ⅲ组Cystatin C、MAU明显高于高血压Ⅰ、Ⅱ组，高血压Ⅱ组Cystatin C、MAU明显高于高血压Ⅰ组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 Pearson相关分析：高血压组Cystatin C与MAU呈正相关性(r=0.627,P<0.05)。

2.5 多元线性回归分析:以Cystatin C为因变量，以年龄、病程、性别、吸烟史、BMI、FPG、TC、TG、SBP、DBP作为自变量进行多元线形回归分析,最后进入模型的变量为病程、TC、SBP，见表4。

表3 高血压各组与健康对照组Cystatin C、MAU 比较

表4 影响CystatinC多元线性回归分析

2.6 ROC曲线分析Cystatin C对高血压患者肾脏早期损害的预测价值：以尿MAU作为高血压患者肾脏早期损害的“金标准”(MAU>30 mg/L为阳性)[7]，对血清Cystatin C进行对比研究，以敏感度为纵坐标，以1-特异度(Specificity)为横坐标绘制ROC曲线分析，Cystatin C对肾脏早期损害预测的曲线下面积AUCROC=0.842(SE=0.04，P<0.05),敏感度为92.1%、特异度为77.3%。

3 讨论

高血压造成肾功能损害是引起终末期肾病的主要原因之一[8]，血压水平与肾脏损害密切相关[9]。本研究结果显示，高血压各组Cystatin C、MAU明显高于健康对照组；高血压Ⅲ组Cystatin C、MAU明显高于高血压Ⅰ、Ⅱ组，高血压Ⅱ组CystatinC、MAU明显高于高血压Ⅰ组(P<0.05)，此结果也证实随着血压水平的严重程度增加，其肾脏早期损害程度也随之增加。在多元线性回归分析中显示，病程、TC、SBP为Cystatin C的主要影响因素，提示高血压早期肾损害除血压水平外，与病程和动脉粥样硬化程度有关。其肾脏损害的机制考虑为：①循环系统的高压力状态使血管处于“超负荷状态”，肾小球有效滤过压增高，造成肾小球滤过膜的生理完整性破坏，从而引起小分子量的蛋白滤出增加[10]。②血流动力和血管应力的改变，影响内皮细胞的形态、排列、迁移和凋亡，成为血管内皮损伤的重要机制之一[11]，且血压水平越高，血管剪切力越大，直接造成肾血管内皮内皮细胞损伤[12]。内皮功能障碍是早期动脉粥样硬化过程的起始因素和关键环节，而动脉硬化正是引起靶器官损害的重要病理过程和临床基础。③肾脏血管内皮损伤会释放细胞因子，并导致肾脏肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活及氧化应激反应[13]。随着病程时间越长，基质纤维增生及组织硬化程度越重。

MAU是既往反映肾脏结构与功能受损的常用的早期敏感指标之一,在肾组织学或结构改变之前即可检出[14]。有学者认为Cystatin C较尿微量白蛋白更为敏感[15]。在本研究中Cystatin C与MAU 呈正相关性(r=0.627,P<0.05)，Cystatin C对肾脏早期损害预测的曲线下面积AUCROC=0.842，敏感度为92.1%、特异度为77.3%。结果提示Cystatin C是反映肾小球滤过功能的特异性阳性率良好的指标，是早期肾功能受损的标志物[16]。