沙库巴曲缬沙坦钠对比血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗心力衰竭的安全性和有效性的荟萃分析

郑丽 张亚同 张卫娜 孙雪林 赵妍

100074 北京，中国航天科工集团七三一医院药剂科(郑丽、张卫娜、赵妍)；100730 北京医院药学部 国家老年医学中心(张亚同、孙雪林)

心力衰竭(简称“心衰”)是所有心脏病发展的终末阶段，临床主要表现为呼吸困难、活动耐量下降、水肿、乏力等[1-2]。异常的血流动力学特点导致机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统激活，从而维持重要器官的血液灌注[3]。起初的病理改变属于急性代偿性反应，但持续的激活会导致继发进行性心肾异常，包括心肌肥大、心脏纤维化，增加全身血流阻力[4]。近5年心衰的病死率依旧居高不下，高达50%以上[5]，这也使得新型治疗药物成为心衰研究的重点。

沙库巴曲缬沙坦钠作为血管紧张素受体-脑啡肽酶的双重抑制剂，可减少利钠肽的降解，抑制醛固酮和肾素的合成和分泌[6]。2016年被欧洲心脏病学会推荐为能够替代血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor blockers，ACEI/ARB)用于心衰患者的治疗用药。但该药在国内应用较晚，相关证据支持较少。因此，本文采用荟萃分析方法，对心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦钠与ACEI/ARB类治疗的临床疗效和安全性进行评价，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

系统检索Embase、PubMed、Medline、Cochrane、Google学术、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)及万方数据库。检索年限：2010年至2020年6月1日。英文检索词：LCZ696/LCZ-696、Sacubitril/valsartan、Heart Failure/ Left Sided Heart/ heart failure with reduced ejection fraction Failure。中文检索词：沙库巴曲缬沙坦、沙库巴曲缬沙坦钠、心力衰竭。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：(1)研究类型：前瞻性随机对照临床研究(randomized controlled trials，RCTs)且资料完整，仅限英文和中文；(2)研究对象：临床诊断为心衰的患者；(3)干预措施：沙库巴曲缬沙坦钠(试验组)与ACEI/ARB(对照组)的干预比较；(4)结局指标：主要为临床有效率(有效指心功能分级改善大于或等于1级，双肺湿罗音及下肢水肿较治疗前减轻)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)改善、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)改善、左室收缩末期容积(left ventricular end systolic volume，LVESV)改善、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)改善、左室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)改善、6 min步行距离(6 min walking distance，6MWD)改善、不良反应发生率。

排除标准：(1)非RCT研究；(2)重复发表或数据不详的文献；(3)动物实验或试验设计不合理；(4)低质量文献；(5)单臂研究。

1.3 文献质量评价

由课题研究者独立筛选检索到的文献，阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对于可能符合纳入标准的文献阅读全文后决定是否纳入。所有研究质量的评价由2名参与者独立完成，并交叉核对，对存在分歧的文献进行讨论或向第3位研究者询问。采用Cochrane系统评价手册5.2.2推荐的RCT质量评价标准评价纳入文献的潜在偏倚。包括：(1)随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏；(3)是否采用盲法；(4)数据结果是否完整；(5)是否存在选择性的报告；(6)是否存在其他偏倚。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.3软件对文献荟萃分析，主要统计过程包括异质性检验、荟萃分析、漏斗图分析。首先通过卡方检验对研究进行异质性检验，当P>0.1或I2<50%，表明多个研究具有同质性，可选择固定效应模型进行分析；当P≤0.1或I2>50%，表明多个研究不具有同质性，首先进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型进行分析。结局指标为连续变量者采用均数差(MD)表示；二分类变量采用危险比(RR)或比值比(OR)表示；效应量均采用95%置信区间(CI)表示。

2 结果

2.1 文献检索结果及检索流程

初步检索文献1 119篇，依据纳入和排除标准，最终纳入10篇RCTs研究[7-16]，共6 839例患者，其中对照组3 163例、试验组3 676例。所纳入文献的主要检索过程如图1所示。所包含的10项研究均为临床RCTs，其中男性患者占多数，将所有纳入研究者基本信息汇总，见表1。

表1 纳入研究者的基线信息和治疗情况汇总

图1 文献检索流程图

2.2 文献质量偏倚评价

根据Cochrane系统评价手册5.2.2，对纳入的研究进行了分类。所有试验均为随机双盲研究，且在随机方式、不完整资料、选择性报道三方面均为低分险；在分配隐藏方面只有2篇研究不清楚，其余均为低风险；有4篇研究在盲法1、盲法2及其他偏倚三方面为低风险，其余研究不清楚。由此可知，纳入的所有研究质量较高。

2.3 荟萃分析结果

如表2所示，试验组的NT-proBNP(MD=-170.14，95%CI：-243.15～-97.12，P<0.05)[7，9，11-12，15-16]、LVEF(MD=2.92，95%CI：0.63～5.20，P<0.05)[7-9，11-13，15-16]、LVESV(MD=-5.32，95%CI：-10.25～-0.21，P<0.05)[7-9，13]和6MWD(MD=58.4，95%CI：40.37～56.42，P<0.05)[11，14-15]改善程度均优于对照组，差异有统计学意义。两组心力衰竭治疗有效率(OR=1.57，95%CI：0.96～2.57，P>0.05)[9-12，16]、LVEDD改善程度(MD=-1.27，95%CI：-2.62～0.08，P>0.05)[8，11-12，14，16]和LVEDV改善程度(MD=-1.36，95%CI：-10.72～8.00，P>0.05)[7-9，13]比较差异均无统计学意义。

表2 各评价指标的荟萃分析

6项[7-10，12，14]报道了使用沙库巴曲缬沙坦或ACEI/ARB治疗后发生的药物相关不良事件。对不良事件包括低血压、高血钾、肾功能不全的数据汇总分析显示，试验组与对照组之间的不良事件总发生率无统计学差异(OR=0.95，95%CI：0.73～1.23，P<0.05；I2=68%)，结果对沙库巴曲缬沙坦钠更有利，见表3。

表3 两组不良事件汇总

2.4 发表偏倚和敏感性评价

以患者心衰治疗有效率、NT-proBNP、LVEF、不良事件4个指标绘制漏斗图，进行发表偏倚分析，结果显示散点呈一定的偏态分布，提示本研究可能存在一定的发表偏倚。随即对各项结果进行敏感性分析，逐一删除每项中的低质量研究，再重新评估合并效应量，与之前的荟萃分析比较，结果一致，表明其敏感性低、结果稳定性高。

3 讨论

心肌重构、心室重构是慢性心衰发生和发展的重要病理基础，心衰时肾素-血管紧张素-醛固酮系统与交感神经系统激活的同时脑钠肽系统亦被激活[3]。目前临床常用的抗心衰药物有利尿剂、β受体阻滞剂和血管扩张剂等，但对于心衰患者的终末阶段来说，这些药物的治疗效果不明显，患者仍会出现胸闷、水肿、运动耐量降低等临床表现。因此，延缓心肌重构、抑制神经系统过度激活已成为心力衰竭的防治重心。

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体(ARB)缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂(neprilysin inhibitors，NEPI)沙库巴曲按照1∶1的比例复合而成，作为一种前体药物，在体内代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657W，具有抑制脑啡肽酶的作用，可减少脑钠肽降解，增加心衰患者血液中脑钠肽的浓度，增加钠和水的排出，促进血管扩张，降低心脏前后负荷。同时可以有效抑制肾素-醛固酮的合成和分泌，进而减轻心脏前后负荷、改善心室重构，拮抗血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体，减轻AngⅡ与其Ⅰ型受体结合所产生的不良影响，延缓心衰进展。

药物的有效性和安全性评价对于药物在临床中的应用至关重要，对于新上市的药物进行荟萃分析并总结其安全性和有效性对于指导临床用药具有一定指导意义。本篇荟萃分析对纳入的10篇研究内容进行有效性和安全性方面的总结，探讨沙库巴曲缬沙坦钠对比ACEI/ARB类药物在治疗心衰患者方面的优势，从循证医学角度进行了分析总结。纳入的10篇研究分别从心衰患者的NT-proBNP、LVEF、LVESV、6WMD改善等角度来分析，可以看出沙库巴曲缬沙坦钠的治疗效果优于ACEI/ARB，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。脑利钠肽和NT-proBNP都可以用来评价心功能的损害程度，但NT-proBNP半衰期较长，相对不受药物影响，所以可更准确地评估心衰患者的危险等级和临床治疗效果，可作为临床用药效果的参考依据[17]。结合本研究结果表明，沙库巴曲缬沙坦钠在治疗心衰方面的效果要优于ACEI/ARB类药物。

另外，纳入的研究也对试验组和对照组的心功能改善情况、LVEDD和LVEDV变化进行了比较，但无显著性差异(均为P>0.05)，不过森林图显示结果更有利于试验组。由此可见，沙库巴曲缬沙坦钠临床获益显著，并且未出现严重的不良事件。2016年心力衰竭新型药物治疗指南[18]推荐沙库巴曲缬沙坦钠作为治疗心力衰竭的Ⅰ类药物，主要针对心功能分级Ⅱ、Ⅲ级或LVEF降低的心衰患者，该药物可以改善心脏射血功能、使血流动力学稳定、改善尿钠排泄、降低静脉血栓风险。

但本研究具有一定的局限性：纳入的部分中文文献在分配隐藏、盲法和病例退出/失访等方面未做详细描述，不排除发表偏倚，存在异质性；漏斗图显示可能存在发表偏倚，但敏感性分析显示结果较稳定；纳入文献较少，这对整个研究结果的客观性产生了一定影响。因此，本篇文章的分析所得结论仅供临床医生参考。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠因其独特的药理作用机制可显著改善心衰患者的症状，同时降低NT-proBNP水平、提高LVEF，促使患者病情好转，并且不会增加患者不良反应的发生率，但在临床使用时还应注意高血钾、低血压、肾功能不全等不良反应。

利益冲突：无