经颅磁刺激在失眠障碍中的应用

刘 阳，肖军健，黄丽平，胡茂荣，万爱兰

(南昌大学第一附属医院心身医学科，南昌 330006)

失眠障碍是以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难并导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍，常影响日间社会功能，为临床最常见的睡眠障碍[1]。即使采用已知的非药物和药物治疗方法，约30%的患者仍会失眠[2]。由于心理治疗和药物治疗的有限性，因而需要辅以其它治疗方法。经颅磁刺激是一种新的物理治疗手段，应用操作简单、无创且安全性高，现已广泛应用于神经、精神疾病的治疗，疗效明显。本文就近年来经颅磁刺激在治疗失眠障碍的应用作一综述，以期为临床使用经颅磁刺激治疗失眠障碍提供理论依据。

1 经颅磁刺激概述

迈克尔·法拉第在1838年发现了电磁感应，为经颅磁刺激技术提供了理论基础。1985年首次发表了经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)的相关研究，随后在1992年出现了第一台重频磁刺激器[3-4]。其由2个部分组成：能量发生器和刺激线圈。TMS是将电磁脉冲传递到大脑的一种非侵入性方法[3]。刺激序列可以改变大脑皮层在受刺激部位以及沿功能性解剖学连接的偏远地区的兴奋性。TMS可以作为单个刺激脉冲，以可变间隔分隔的成对的刺激应用于相同或不同的大脑区域，也可以作为不同频率的重复刺激序列应用[4]。单一刺激可以使神经元去极化并引起可测量的作用。

TMS治疗的适应证包括：睡眠障碍、神经精神疾病(如焦虑障碍、抑郁症)、物质成瘾等。TMS在实际应用时出于安全的考虑，首先要排除禁忌证[5]。对于TMS唯一的绝对禁忌证是靠近线圈刺激部位有金属或电子仪器。有诱导癫痫发作的风险或不确定的风险，与刺激方案相关：任何新颖的未经过安全检验的刺激方案，如多线圈、多部位同时刺激、长时程成对关联刺激等；常规TMS的刺激参数(频率、强度、串长、串间歇)超过安全指南参考范围。与患者病种相关：有癫痫病史者；脑外伤、脑肿瘤、脑血管病、脑代谢疾病；服用的药物可降低癫痫发作阈值，未服用抗惊厥药物者以及预防癫痫发作者；睡眠剥夺时差未恢复、醉酒、过度疲劳者。风险增加或不确定因素：颅内埋置有电极者；怀孕；严重或近期患心脏病患者。TMS的不良反应有惊厥、癫痫、头皮刺痛、灼热感、听力损害等。但总的来说，其安全性高，目前已经在临床上广泛应用。

2 重复TMS治疗失眠障碍的应用

重复经颅磁刺激(repetitive TMS，rTMS)是目前应用最广泛的一种刺激模式，目前观点是高频(>1 Hz，通常≥5 Hz)是兴奋作用，低频(≤1 Hz)是抑制作用。尝试将此物理治疗方法用于失眠障碍的辅助治疗中，探索其可行性以及疗效。对失眠患者来说，这是一种全新的治疗选择。

2.1 rTMS治疗原发性失眠障碍

原发性失眠障碍的定义是睡眠质量差或长时间睡眠时间减少，但不包括医学或身体和精神疾病的影响。由于社会生活的压力剧增，失眠率随之增加，偶有失眠在成年人中成为普遍现象。慢性失眠困扰着全世界成人的10%～15%[6]。这些患者社会功能受损，并患有一系列生理功能障碍。此外，失眠患者发生情绪障碍和医学疾病的风险更大[7]。目前，慢性失眠是一种了解不甚透彻的疾病，危险因素在很大程度上尚不清楚，但是脑部觉醒指标的紊乱伴随着这种疾病[8]。慢性失眠患者大脑中的觉醒系统失调，在结构和功能水平上都显示出失眠患者的大脑与没有睡眠障碍的正常人之间有显著差异。

JIANG等[9]运用rTMS治疗慢性原发性失眠患者40例。该结果表明rTMS治疗显著改善了Ⅲ期睡眠和快速眼球运动睡眠周期，尤其表现在下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴指数改善方面具有明显的优势，复发和复发率也是最低的。可见，rTMS治疗在改善睡眠结构方面比药物/心理治疗具有更突出的优势。此外，rTMS显著降低了人体苏醒水平，并提供了更好的长期治疗效果。何明利等[10]对比研究睡眠脑中波调制重复经颅磁刺激(sleeping electroencephalogram-modulated rTMS，SEM-rTMS)与常规重复经颅磁刺激(常规rTMS)对原发性失眠患者的临床疗效和安全性。结果发现，SEM-rTMS组按照正常成人各期睡眠脑电图(EEG)率和波幅发放脉冲电流，频率为0.5～15 Hz，动态磁场强度为0.2～1.0 T，刺激部位为双额中区。常规rTMS组频率为1 Hz，磁场强度为0.2～1.0 T，刺激部位为双枕中区。2组每次连续刺激30 min，每日1次，共10 d。该研究结果显示2组的有效率分别为79.55%和45.24%，在观察期间均未发生明显的副反应，说明rTMS治疗原发性失眠是安全有效的。

2.2 rTMS治疗继发性失眠障碍

继发性失眠障碍是在某种疾病的基础上发生发展而来，常作为一种疾病的伴随症状。HUANG等[11]运用rTMS治疗18例患有广泛性焦虑障碍(general anxiety disorder，GAD)合并失眠患者。该结果表明以1 Hz的频率和90%的静息运动阈值强度在右后顶叶皮层(P4电极部位)刺激，治疗10 d可以显著改善患者的焦虑和失眠症状，14项汉密尔顿焦虑量表评分与匹兹堡睡眠质量指数评分的改善与治疗时间呈正相关。右顶叶的1 Hz rTMS对GAD合并失眠有效，焦虑和失眠症状的改善呈正相关，rTMS是GAD合并失眠的有效治疗选择。ANTCZAK等[12]以13例伴有失眠症状的双相或单相抑郁症患者为研究对象。rTMS的治疗方案为频率10 Hz，刺激强度为静息运动阈值的110%～120%，刺激部位为左背外侧前额叶皮层(DLPFC)，总计3000个脉冲，间隔持续26 s，每天1次为期20 d 的治疗，结果表明临床总体印象量表和21项汉密尔顿抑郁量表总得分显著下降，阿森斯失眠量表评分呈下降趋势。该项研究表明rTMS对患者的抑郁情绪有调节作用，左侧DLPFC的高频rTMS对睡眠改善有部分作用。

有研究[8]表明额叶、顶叶、岛叶、海马、扣带回、杏仁核等脑区均有参与调节人睡眠周期的脑区，尤其是额叶与机体睡眠调节密切相关。结合当前大多数研究[9-12]，前额叶是rTMS干预治疗失眠的潜在靶区。以1 Hz低频率刺激双侧DLPFC或顶枕区域可以治疗失眠障碍，疗效肯定，但高频率刺激疗效有待进一步研究。

3 rTMS治疗失眠障碍的机制

3.1 rTMS治疗对失眠障碍患者脑区的影响

失眠被认为是具有异常脑网络连接的功能性疾病。TMS组合EEG是一种直接探测大脑不同区域的兴奋性和动态连通性的有价值的方法。SONG等[13]结合这两种技术研究指出，针对右后顶叶皮层的低频rTMS对失眠障碍的治疗具有显著的积极效果，可以持续至少一个月，并且可以逆转EEG网络的异常变化。与健康受试者相比，治疗前针对失眠障碍患者右后顶叶皮层的单脉冲TMS连续显示出过多的信息从左枕骨区、额中线区和右后颞区流出。同时，在右中央区域、右顶区域以及右颞区域看到信息流出不足。与以前的治疗相比，失眠障碍患者在左颞部区域的信息流出增加，而在额中线区域的信息流出减少。EEG结果提示失眠障碍患者的脑功能连接异常，而rTMS可以改变这种状态，促进机体自我修复进而治疗失眠。宋伟东等[14]运用功能性磁共振成像技术对失眠障碍患者进行大脑功能连接分析，发现前岛脑发生显著改变。失眠障碍患者抱怨睡眠不好，可能的解释是岛叶的异常激活。此外，上行网状激活系统以及其它重要的唤醒系统对于睡眠至关重要，在失眠障碍患者中这些系统处于功能活跃状态。额叶前部腹侧皮质兴奋过度可以导致夜间易醒，出现睡眠中断。这些提示了rTMS干预治疗失眠的潜在机制是通过相关脑区的激活或抑制来影响功能实现的。

低频rTMS干预可以降低大脑皮层的兴奋性，同时在丘脑的脑室旁核和其它参与昼夜节律调节的区域引起强烈的神经反应。磁场对昼夜节律的影响表明这可能是干预治疗失眠障碍的机制。失眠障碍患者内侧前额叶皮质以及杏仁核，存在过度激活现象[14]。靳静娜等[15]研究表明1 Hz低频rTMS刺激可以使前额叶、顶叶的脑功能网络的平均度、全局效率显著降低，平均最短路径长度显著增加。低频rTMS可以影响额叶、顶叶等睡眠调节周期脑区的功能，对大脑神经活动具有抑制作用。宋梓祥等[16]以10 Hz在左侧或1 Hz在右侧DLPFC进行rTMS治疗，可以调节前扣带回、丘脑、纹状体等脑区的功能以促进机体情绪恢复平衡，趋于稳定。GAD患者的前额叶背外侧皮层、前额叶腹外侧皮层、杏仁核及海马等部位存在过度激活的现象[17]。李丽君等[17]对GAD患者进行早期rTMS干预治疗能显著改善焦虑症状，高频(10～15 Hz)干预疗效更为显著。这些研究结果意味着带有焦虑抑郁情绪的失眠患者在接受rTMS治疗后可以缓解失眠症状，其机制是通过睡眠相关脑区介导的。

3.2 rTMS干预对失眠障碍患者神经递质的影响

BAUER等[21]研究表明，低频rTMS干预可以促进GABA的释放。GABA是一种抑制性神经递质，通过抑制神经元的兴奋性，降低其传导速度，减弱脑干网状结构突触之间的联系，同时可以降低神经元异常放电的概率，使大脑电活动恢复平衡状态。针对失眠而言，GABA可以协调睡眠相关脑区的功能，加强对植物神经中枢的控制，抑制脑干网状上行激活系统功能，延长非快速眼球运动期，改善睡眠主观体验，客观提高睡眠质量。

以往证据[22]表明，rTMS可以增加血清BDNF的水平，但JIANG等[22]的荟萃分析显示不尽其然。rTMS对BDNF水平的总体影响受参与者组(健康组与疾病组)、rTMS刺激频率(低频与高频)、rTMS的治疗持续时间和人群年龄的影响。rTMS不能增加血清BDNF，似乎血清BDNF水平与rTMS的频率和持续时间以及人群的年龄和健康状况有关。导致争议的原因可能是研究样本量的大小，方法的不同。虽然存在争议，但是目前的主流观点是rTMS治疗可以增加失眠障碍患者血清BDNF的水平，进而促进GABA的释放。GABA是中枢神经系统抑制性神经递质，浓度升高可以减弱大脑皮层的兴奋性，引起人的困倦感，帮助入眠，从而改善睡眠质量。虽然目前对rTMS治疗失眠障碍的机制了解并不充分，但现有的研究在一定程度上支持这项物理治疗方式在失眠障碍患者应用的可行性。

4 小结与展望

本文讨论了使用rTMS治疗失眠障碍的基础和临床科学依据，并回顾了其在神经、精神疾病中的试验结果。目前认可度高的方案是以低频刺激(1 Hz)在前额叶(常选用背外侧前额皮层)或者在顶枕区域(如右后顶叶皮层、枕中区，但相关研究较少)，刺激强度为80%～120%，每日刺激总量600～1500个，治疗总天数在10～28 d。关于疗效的评估，rTMS 治疗能促进入眠，维持睡眠时长并显著改善患者对睡眠的主观体验，提高睡眠质量，疗效是确切的。但目前已有研究选择的疗效指标主要为对睡眠的主观评估，而缺乏客观评估指标，使得疗效评估的准确性也会受到影响。后续研究也可以进一步结合多导睡眠监测、多次睡眠潜伏期实验、体动记录检查等客观检测手段，通过收集客观指标，来进一步明确rTMS在治疗失眠障碍方面的疗效，以及其相应的生物学机制。在今后的研究中，可以进行多中心随机对照研究，扩大样本量，并尝试探索优化治疗方案，例如进行左侧DLPFC和右侧DLPFC的治疗效果比较同时，通过功能磁共振成像、脑电图等检测手段来发现评估疗效的生物学指标，避免单一主观报道所导致的结果偏移，为进一步在失眠障碍人群中推广应用该技术提供更多证据。