铁死亡抑制因素及其在肿瘤治疗中应用研究进展

刘华元 史光军

[摘要] 铁死亡是一种以细胞内铁依赖的脂质过氧化物蓄积为特征的细胞死亡方式，它与细胞典型的坏死、凋亡和自噬不同，在形态学、生物化学和遗传学上具有独特性。在胰腺癌、肝癌、前列腺癌和乳癌中，铁死亡可以抑制肿瘤细胞的增殖;通过诱导铁死亡会增强化疗药物对肿瘤的治疗效果。但是铁死亡的抑制因素会降低铁死亡诱导剂的效果。本文对肿瘤细胞中铁死亡的抑制因素及其应对策略的研究进展进行综述。

[关键词] 铁死亡;抑制因素;肿瘤;铁代谢障碍;脂质过氧化作用

[中图分类号] R73-3

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532（2021）06-0944-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.179

[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20211101.1534.007.html;2021-11-02 15：51：02

RESEARCH ADVANCES IN FERROPTOSIS-INHIBITING FACTORS AND THEIR APPLICATION IN TUMOR THERAPY

LIU Huayuan， SHI Guangjun

（Department of Hepatobiliary Surgery， The Affiliated Qingdao Municipal Hospital of Qingdao University， Qingdao 266011， China）

[ABSTRACT]Ferroptosis is a form of death characterized by the accumulation of intracellular iron-dependent lipid peroxides， and different from typical necrosis， apoptosis， and autophagy， it has unique features in morphology， biochemistry， and genetics. A large number of studies have shown that ferroptosis can inhibit the proliferation of tumor cells in pancreatic cancer， liver cancer， prostate cancer， and breast cancer， and the therapeutic effect of chemotherapeutic drugs on tumors can be enhanced by inducing ferroptosis; however， the inhibiting factors for ferroptosis can reduce the effect of ferroptosis inducers. This article reviews the research advances in the inhibiting factors for ferroptosis in tumor cells and related coping strategies.

[KEY WORDS]＼ferroptosis; inhibitors; neoplasms; iron metabolism disorders; lipid peroxidation

鐵死亡是通过化学筛选发现的一种新的非程序性凋亡的细胞死亡过程[1]。多聚不饱和脂肪酸（PUFAs）、半胱氨酸和铁的代谢都与铁死亡的发生密切相关。多种信号通路也被发现参与铁死亡调节[2]。揭示铁死亡的抑制因素，通过药理学干预铁死亡的抑制因素，促进癌细胞发生铁死亡，这在科学研究和医学临床中都是非常有意义的。本文综述了铁死亡的启动机制，参与铁死亡抑制的途径，以及对抗铁死亡抑制的药物及其在肿瘤治疗中的应用，在铁死亡抑制因素中寻找治疗癌症的新途径。

1 铁死亡的特点

铁死亡的大致过程是通过小分子物质的诱导直接或间接地激活不同的信号通路，从而降低谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）的活力，抑制细胞内抗氧化能力，导致细胞活性氧（ROS）累积过多而发生膜脂质过氧化反应，最终导致细胞死亡。铁死亡在几个方面区别于其他程序性细胞死亡：①在形态学特征上，主要表现为线粒体萎缩，线粒体膜密度增大，线粒体外膜完整性破坏，但是细胞核大小正常，没有核浓缩现象[3];②生化特点方面，主要表现为细胞内ROS积累，还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化增加，胱氨酸/谷氨酸转运蛋白系统抑制等[4]。

2 铁死亡的发生机制及其抑制因素

铁死亡的调控过程包括铁代谢以及脂质过氧化两个主要方面，每个方面都涉及到多个基因的表达调控以及多个细胞信号通路的共同作用。

2.1 铁代谢及铁代谢过程中的铁死亡抑制因素

铁代谢过程涉及多个基因调控，各种能够与铁特异性结合的分子也会影响细胞内游离铁的含量。首先，铁调节蛋白1（IRP-1）和铁调节蛋白2（IRP-2）作为细胞内铁的传感器，在起始点开始调控铁的代谢。IRP-1和IRP-2可以根据细胞内铁浓度的大小，通过结合位于mRNA的3’-或5’-非翻译区的茎环结构来控制铁代谢基因的表达[5]。而作为IRP-1和IRP-2的靶标，细胞膜转铁蛋白受体1（TFR1）则可以与胞外转铁蛋白结合，将与转铁蛋白结合的三价铁离子（Fe3+）运输进细胞内，形成核内体。核内体中的Fe3+被铁还原酶STEAP3还原为二价铁离子（Fe2+），Fe2+通过二价金属转运体1（DMT1，也称为SLC11A2）进入细胞质中，并且过量的铁则被存储在铁蛋白中。最后，位于细胞膜的铁转运蛋白（ferroportin，也称为SLC11A3）可以再把细胞内的Fe2+氧化为Fe3+并运送出细胞外，从而使细胞内铁浓度维持在正常水平[6]。

铁在线粒體电子传递链中影响ROS产生的过程，对某些酶和亚单位的功能具有至关重要的作用，比如NADPH氧化酶、脂氧合酶等[6]，过量游离铁会通过Fenton反应促进ROS的产生，进而导致铁死亡的发生[7]。并且，几乎所有的脂质过氧化物的产生都可以被铁螯合剂抑制[8]。因此可以认为，游离铁是铁死亡的必须条件之一，铁的代谢过程与铁死亡之间有密切的联系。

根据铁代谢过程的特点，以及Ras基因突变的细胞中TFR1表达增加、铁蛋白表达减少，从而导致细胞铁死亡敏感性增高的规律[9]，可以认为提高细胞内游离态铁的浓度，同时降低结合态铁的含量，会诱发铁死亡。因此，与游离铁结合的铁蛋白具有防止铁死亡发生的作用[10-11]。同时，能够将细胞内的Fe2+运输到细胞外的SLC11A3蛋白，可以有效地降低胞内游离铁浓度，也是一种铁死亡的抑制因素[12]。此外，一些信号传导途径也参与调控铁代谢，例如范可尼贫血互补群基因D2（FANCD2）是一种铁死亡抑制因素，它可以影响铁代谢基因和GPX4，从而抵抗铁死亡[13]。

2.2 影响脂质氧化的因素及其与铁死亡的关系

由于脂质氧化可以促进铁死亡的发生，所以在铁死亡过程中，参与抑制脂质氧化的一些物质，比如GPX4以及半胱氨酸等，都是主要的铁死亡抑制因素[14]。而一些抑制脂质氧化促进因素的物质，也可以间接抑制铁死亡。通过分析铁死亡发生过程中抑制脂质氧化的因素，可以有针对性地寻找对抗这些因素的策略，进而促进肿瘤细胞铁死亡的发生。

2.2.1 PUFAs氧化促进脂质过氧化物的积累 所有细胞的存活需要维持膜的流动性，而脂膜上的PUFAs是维持这种流动性的因素之一。铁死亡过程中产生的大量ROS可以与PUFAs发生反应，从而导致细胞膜破裂和细胞的死亡。同时，PUFAs被氧化后的产物可以在脂氧合酶（LOXs）的催化下，形成诱导铁死亡的脂质过氧化物[15-16]。有研究还发现，PUFAs氧化过程中具有催化作用的两种脂质代谢调节剂溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4），可以促进被GPX4抑制剂诱导的KBM7细胞中的铁死亡[17]。在铁死亡过程中PUFAs的氧化促进因素已经找到多个，但是负向调节其氧化并抑制铁死亡的因素尚待研究。

2.2.2 半胱氨酸在铁死亡过程中的作用 细胞膜系统XC-是细胞产生半胱氨酸的一种重要途径，也是抑制铁死亡发生的一个主要因素。它以1∶1的比例将胞外的胱氨酸与胞内的谷氨酸交换运输，使胱氨酸进入到细胞中，并进一步使胱氨酸转化成为半胱氨酸，最终产生谷胱甘肽（GSH）。GSH可以对抗ROS引发的氧化作用[18]。通过抑制系统XC-，可以剥夺细胞半胱氨酸，使其不能用于GSH合成，进而促进铁死亡[19]。目前发现的铁死亡促进剂erastin和柳氮磺胺吡啶就是通过这一途径来促进铁死亡的发生[1]。此外，β-巯基乙醇则可以直接将进入细胞的胱氨酸转变为半胱氨酸，而不依靠于系统XC-[20]。因此，可以产生β-巯基乙醇的细胞会对抗系统XC-抑制剂和半胱氨酸剥夺诱导的细胞死亡[21]。其他的一些获取半胱氨酸的替代方式，也是潜在的抑制铁死亡的因素，比如敲除半胱氨酰tRNA合成酶后可以激活转硫化途径，并且细胞可以通过该途径将蛋氨酸合成半胱氨酸，从而对抗半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡[22]。

还有一些信号通路参与了胞内半胱氨酸水平的调节，比如核因子E2相关因子（Nrf2），在细胞内Nrf2的接头蛋白Keap1与Nrf2结合，当发生氧化反应时，Keap1-Nrf2解聚并使Nrf2触发一系列抗氧化反应[23]。Nrf2可以使组成系统XC-的关键组件SLC7A11表达上调[24]，从而增加胞内半胱氨酸水平，抑制铁死亡。而生长素响应因子（ARF）作为一种抑癌因子，可以直接抑制Nrf2的转录并抑制其靶基因，包括SLC7A11[25]，使细胞对铁死亡诱导剂的敏感性提高，促进肿瘤细胞死亡。此外，自噬相关基因BECN1被AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）磷酸化后，可以与SLC7A11相互结合，抑制SLC7A11发挥作用，抑制系统XC-，促进铁死亡[26];抑癌基因p53也作为SLC7A11的转录抑制因子，直接促进铁死亡[27-28]。但最近的研究表明，p53还可以通过抑制DPP4活性或通过CDKN1A/P21的转录激活来抑制铁死亡[29]。因此，p53在铁死亡中的具体作用仍需进一步探究。

2.2.3 GPX4抑制细胞内脂质过氧化物的积累 GPX4可以将还原型GSH转变为氧化型谷胱甘肽（GSSG），进而促进脂质氢过氧化物被还原为脂质醇，对抗铁依赖的脂质过氧化过程，并且维持脂质双层膜的稳态[30-31]。因此，通过直接或间接抑制GPX4的活性，可以导致铁死亡的发生。此外，前文所述对半胱氨酸的剥夺也可以减少GSH，间接抑制GPX4发挥作用。同时，铁死亡激动剂RSL3可以与GPX4形成共价键而直接导致GPX4失活。

葡萄糖调节蛋白78（GRP78）是一种活跃的内质网伴侣蛋白，在不同类型的癌症中过表达，并参与肿瘤的发生和进展[32-33]。最近的研究发现，在胰腺癌中GRP78也可以结合GPX4，但这种结合后的作用效果与RSL3与GPX4结合的作用效果相反，可以防止GPX4蛋白降解和随后的脂质过氧化，从而抑制铁死亡[34]。因此，GRP78抑制剂联用一些传统的化疗药物或者新式铁死亡促进剂，比如青蒿琥酯，可能是一种更好的肿瘤治疗策略[35]。

2.2.4 谷氨酰胺代谢对铁死亡的影响 由于谷氨酰胺在对抗ROS及抑制铁死亡方面具有重要作用，因此促进其分解可以使细胞更容易发生铁死亡。最近的研究也发现，谷氨酰胺分解在小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）铁死亡过程中，具有不可或缺的作用[36]。而可以促进谷氨酰胺分解的一些物质，如谷氨酸草酰乙酸转氨酶1（GOT1）和谷氨酰胺酶2（GLS2），可通过将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG）或谷氨酸，从而参与调节铁死亡进程[37-38]。更进一步的研究发现，GLS2在P53依赖的铁死亡进程中上调，说明参与谷氨酰胺分解的一些物质与铁死亡过程中的调节因子可能有较大的关联[39]。

2.3 鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）对铁死亡的影响

FSP1最初名字为线粒体凋亡诱导因子2（AIFM2）[30]，后来研究发现，它可以对抗由于GPX4缺失引起的铁死亡，因此将AIFM2称为FSP1[40]。既往研究表明，铁死亡是由磷脂过氧化（PLPO）驱动的，还原形式的辅酶Q10是磷脂中良好的自由基捕获型抗氧化剂[41];同时，AIF家族的成员已经被证明具有还原型辅酶Ⅰ（NADH）-泛醌氧化还原酶活性[42]。推测FSP1通过还原型辅酶Q10（CoQ10）并使用NADPH自由基捕获型抗氧化剂来抑制PLPO，调节铁死亡的过程。最近有研究表明，在缺乏GPX4的细胞内，FSP1、CoQ10有助于将NAD（P）H传递到脂双层中，抑制脂质过氧化的传播。FSP1-CoQ10-NADPH途径是一个独立的平行系统，它与GPX4和GSH协同作用以抑制磷脂过氧化和铁死亡[43]。

基于FSP1的作用机制，目前已经发现FSP1选择性抑制剂（iFSP1）是一种有效的FSP1抑制剂，可以诱导过表达FSP1的GPX4敲除细胞发生铁死亡，并且iFSP1治疗使这些细胞对RSL3诱导的铁死亡非常敏感[43]。

3 对抗铁死亡抑制因素的药物及其在肿瘤治疗中的应用

铁死亡的抑制因素会降低肿瘤细胞铁死亡的发生，甚至使一些主流的化疗药物，如索拉非尼[44]和顺铂[45]的治疗效果大幅下降，并且一些传统的化疗药物可能由于降低了肿瘤细胞内的Fe2+水平，抑制铁死亡的发生，从而导致疗效不佳。所以消除铁死亡的抑制因素，促进肿瘤细胞中铁死亡的发生，是开发新型化疗药物的目标之一。目前，通过减弱铁死亡抑制因素来促进铁死亡发生的药物主要有3类：第一类是直接调节游离铁水平，削弱铁代谢过程中存在的铁死亡抑制因素;第二类是调节脂质氧化水平，减少细胞内抗氧化物质的生成，为铁死亡发生提供有利的高氧化水平环境;第三类是通过抑制与抗氧化功能相关的细胞信号通路中的分子，间接调控细胞内的氧化水平。

3.1 调节游离铁水平的药物及其应用

细胞内游离铁增多是铁死亡发生的一个前提条件，而胞外转铁蛋白对铁离子的运输减少、铁蛋白结合游离铁以及铁转运蛋白将游离铁转运到胞外，是3个主要的降低胞内铁离子水平的途径。溶酶体破坏剂（西拉美辛）和酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）则可以通过增加细胞外转铁蛋白向细胞输送铁并且同时抑制铁转运蛋白主导的铁离子排出，从而升高了细胞内铁离子水平，促进乳癌细胞发生铁死亡，成为治疗乳癌的新型药物[46]。此外，最近研究又发现，西拉美辛和拉帕替尼还可以通过降低血红素加氧酶-1（HO-1）水平诱导铁死亡[47]，这说明升高细胞内铁离子水平的药物也可以间接影响与细胞内氧化水平调节相关的因子，从而增强对铁死亡的促进作用。因此，调节铁代谢的抗癌药物机制研究可能还有很大的进步空间。

3.2 调节脂质氧化的药物及其应用

迄今为止，发现了三大类通过解除脂质氧化抑制从而促进铁死亡的药物。第一类药物通过抑制系统XC-减少胞内半胱氨酸含量，促进铁死亡，比如erastin、柳氮磺胺吡啶以及索拉菲尼，其中索拉菲尼在肝癌治疗方面的应用已经很成熟，并且其效果可以被铁死亡抑制剂抑制[47]。第二类药物是直接抑制或结合GPX4从而诱导铁死亡，相关药物有铁死亡诱导剂FIN56、RSL3等，但尚未临床应用。第三类为降低胞内GSH水平的药物，比如顺铂，已经用于卵巢癌、肺癌、甲状腺癌、淋巴肉瘤等癌症的治疗。调节脂质氧化的药物种类较多，作用机制也逐渐清晰，已经开始逐渐应用于各种肿瘤的临床治疗。

3.3 调节有关信号通路分子的药物

鸦胆子苦醇（Brusatol）是一种Nrf2抑制剂，它通过增强泛素化和Nrf2的降解抑制Nrf2途径，从而降低细胞内的半胱氨酸含量，促进铁死亡[48]。葫芦巴碱（Trigonelline）也具有同样抑制Nrf2的作用，并且其在体外实验的胰腺癌细胞中可以有效地抑制癌细胞生长[49]。因此，开发更多的靶向调节信号通路分子的药物诱导细胞铁死亡，可能是一种有效的癌症治疗策略。

综上所述，铁死亡是一种在多种基因调控下，受到多种信号通路影响以及胞内物质代谢水平和氧化反应调节的特殊死亡方式。铁代谢的紊乱和铁离子在细胞内的过量积累是引发铁死亡前提条件，也是铁死亡的独特之处。而铁积累诱发的脂质过度氧化以及GPX4、半胱氨酸和谷氨酰胺所调节的抗氧化能力的减弱，则最终诱导了细胞的死亡。铁死亡这一特殊的细胞死亡方式，逐渐在多种癌细胞中被发现，促进肿瘤细胞中铁死亡发生成为新的肿瘤治疗手段。探究铁死亡的抑制因素，找到促进癌细胞铁死亡方法可能成为治疗癌症的新思路。

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（本文編辑 黄建乡）