新型降脂药物的研究进展

俞婷婷 李静

摘 要 目前对于他汀类药物不耐受、无反应或治疗不达标患者以及家族性高脂血症患者的调脂治疗较为棘手，亟须研发更安全、有效、经济、方便使用的新型降脂药物。根据目前研究，未来的新型降脂药物主要是基于反义疗法，使用特定的寡核苷酸序列阻断所选蛋白的翻译或RNA沉默技术。相关药物目前正處于临床研究的不同阶段，包括抑制胆固醇合成的三磷酸腺苷柠檬酸裂解抑制剂Nexletol、复方降胆固醇药物Nexlizet和胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib；影响极低密度脂蛋白生成的反义寡核苷酸抑制剂Kynamro和微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂JUXTAPID以及影响其代谢的血管生成素样蛋白3单抗Evinacmab、载脂蛋白C-Ⅲ合成抑制剂反义寡核苷酸药物Waylivra和AKCEA-APOCIII-LRx及小干扰RNA ARO-APOC3；还有影响脂蛋白（a）生成的AKCEA-Apo（a）-LRX。其中一些已在国外上市应用。这些新型降脂药物将有望提高血脂水平的达标率。本文讨论了新型降脂药物的研究进展。

关键词 脂质异常；低密度脂蛋白胆固醇；血脂调节药

中图分类号：R743.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）24-0003-05

Research progress of new lipid lowering drugs

YU Tingting1， LI Jing2（1. Department of Pharmacy， the 903rd Hospital of Joint Logistics Support Force， PLA， Hangzhou 310004， China； 2. Department of

Pharmacy of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT At present， it is difficult to treat patients with statin intolerance， no response or not achieving treatment goal， as well as with familial hyperlipidemia， and it is urgent to develop new lipid-lowering drugs that are more safe， effective， economical and convenient to use. According to the current research， the new lipid-lowering drugs in the future are mainly based on antisense therapy， which use specific oligonucleotide sequences to block the translation of selected proteins or RNA silencing technology. Currently， the related drugs are in different stages of clinical research， including the drugs which inhibit cholesterol synthesis such as Nexletol， a citrate cleavage inhibitor of adenosine triphosphate， Nexlizet， a compound cholesterol lowering drug and Anacetrapib， a cholesterol ester transfer protein inhibitor； the drugs which affect the production of very low density lipoprotein（VLDL） such as Kynamro， an antisense oligonucleotide inhibitor， and Juxtapid， a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor； the drugs which affect the metabolism such as Evinacmab， an angiopoietin like protein 3 monoclonal antibody， and Waylvra， and AKCEA-APOCIII-LRx， the apolipoprotein C-Ⅲ synthesis inhibitors and small interfering RNA ARO-APOC3； the drugs which affect the production of lipoprotein （a） such as AKCEA-Apo （a）-LRX. Some of them have been put on the market abroad. These new lipid-lowering drugs are expected to improve the rate of reaching target lipid goal. This paper discusses the research progress of new lipid-lowering drugs.

KEY WORDS lipid abnormality； low density lipoprotein cholesterol； lipid regulating drug

根据2019年《中国心血管健康与疾病报告》推算我国心血管疾病现患病例3.3亿人，中国心脑血管死亡占城乡居民总死亡原因第1位[1]。动脉粥样硬化性心血管疾病（aarteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是全球致死、致残的首要原因，血脂异常是ASCVD的独立危险因素之一。血脂异常中最关键的是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高和高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的降低，LDL-C被认为是动脉粥样硬化的罪魁祸首。在降脂治疗方面，他汀类药物的问世为ASCVD的防治带来了划时代的意义，而近年来前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂（PCSK9i）的面世在一定程度上解决了他汀类药物服用不耐受、LDL-C未达标等问题，但是对于一些使用PCSK9i后LDL-C仍未达标、低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）缺失、家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）尤其是純合子FH（HoFH）患者在降脂方面仍面临困境，因此新型降脂药物的研发依旧任重而道远。本文对目前除了他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9i以外的一些新型药物进行综述，以期为未来降脂药物的研发和临床用药提供参考。

1.1 三磷酸腺苷柠檬酸裂解抑制剂：苯培多酸（Nexletol）

Nexletol（bempedoic acid，BA）是一种人工合成的二羧酸衍生物，是一种小分子前体药物，被肝脏中的一种极长链乙酰辅酶A合成酶1（very long chain acyl-CoA synthetase 1，ACSVL1）激活后，通过抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACLY）降低LDL-C水平，ACLY是胆固醇生物合成途径中的关键酶，作用于3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶的上游，BA的作用机制与他汀类药物相似。

Nexletol于2020年2月获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市用于杂合子型FH（HeFH）和ASCVD患者，180 mg每日口服1次。Nexletol与辛伐他汀或普伐他汀同时使用会导致他汀浓度增加并可能增加他汀相关肌病的风险，因此Nexletol不得联用>20 mg辛伐他汀和>40 mg普伐他汀。

CLEAR Harmony临床试验[2]共纳入2 230例ASCVD、HeFH或合并有ASCVD和HeFH的患者，在最大耐受剂量他汀治疗基础上，按照2∶1的比例分别进行BA治疗（每日1次口服180 mg）或安慰剂治疗，结果显示BA安全性良好，52周后43.5%接受中等强度他汀治疗的BA组患者的关节炎和乏力的发生率甚至低于安慰剂组（P=0.04）；在疗效方面，给予BA治疗后12周，LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）及总胆固醇（total cholesterol，TC）分别下降18.1%、13.3%及11.1%，高敏C反应蛋白（hsCRP）和载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）分别下降11.9%和21.5%。

CLEAR Wisdom临床试验[3]纳入ASCVD或（和）HeFH患者779例，以2∶1的比例随机分为两组，在最大耐受剂量他汀及依折麦布（Nexlizet）的基础上口服BA 180 mg，每日1次，在12周时与安慰剂组相比，BA组LDL-C、non-HDL-C、TC分别降低了17.4%、13.0%和11.2%，ApoB和hsCRP分别降低了13.0%和8.7%，不良反应率也较低，常见的不良反应包括鼻咽炎（BA组和安慰剂组分别为5.2%比5.1%）、尿路感染（5.0%比1.9%）和高尿酸血症（4.2%比1.9%）。

1.2 胆固醇复方药物苯二甲酸/Nexlizet

Nexlizet的活性药物成分为BA和Nexlizet，通过抑制肝脏胆固醇合成和肠道吸收的互补机制降低LDL-C。2020年2月FDA已批准Nexlizet作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗HeFH以及需进一步降低LDL-C水平的ASCVD成人患者。

1.3 胆固醇酯转移蛋白抑制剂

Anacetrapib是一种有效的、选择性、可逆的胆固醇酯转移蛋白（rhCETP）和突变CETP（C13S）抑制剂，HPS3/TIMI55 REVEAL研究[4]是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入30 449例ASCVD患者，均接受阿托伐他汀治疗，Anacetrapib组（15 225例）接受每日1次100 mg Anacetrapib治疗，主要结局是首次主要的冠状动脉事件、冠状动脉死亡、心肌梗死或冠状动脉血管重建术的复合。在中位随访时间4.1年期间，Anacetrapib组的主要结局发生的患者明显少于安慰剂组[1 640例（10.8%）比1 803例（11.8%）]；率比：0.91；95%置信区间，0.85～0.97；P=0.004），HDL-C水平升高了1.12 mmol/L，non-HDL-C的平均水平降低0.44 mmol/ L。在死亡、癌症或其他严重不良事件的风险方面，两组之间没有显著差异。与其他CETP抑制剂不同的是，Anacetrapib除了具有升高HDL-C的作用外，还能轻微降低LDL-C水平。因此，观察到的Anacetrapib的保护作用被归因于LDL-C水平的改变，而不是HDL-C。

2.1 影响VLDL的生成

2.1.1 ApoB-ASOs：米泊美生钠注射液（Kynamro）

Kynamro是ApoB-100合成的寡核苷酸抑制剂，是一种以人类ApoB-100的mRNA编码区（Gen Bank：NM_0003841，3249-3268）为靶点的反义寡核苷酸（ASO）小分子药物，于2013年1月已获FDA批准用于治疗HoFH患者降低LDL-C、ApoB、TC和non-HDL-C水平，皮下注射给药，200 mg/次/周。

Mipomersen是Kynamro的活性成分，主要通过酶RNase H介导的mRNA降解或通过单独结合破坏mRNA功能，下调基因表达，抑制LDL及其代谢前体VLDL的主要载脂蛋白ApoB-100蛋白的合成。其在7个国家进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究[5]共纳入51例HoFH患者，Mipomersen组（皮下注射200 mg/周，34例）或安慰剂组（17例），疗程26周。研究显示Mipomersen组LDL-C浓度平均百分比变化（-24.7%，95% CI -31.6至-17.7）显著大于安慰剂组（-3.3%，95% CI -12.1至5.5；P=0.0003），最常见的不良反应是注射部位反应（Mipomersen组为76%，安慰剂组为24%）。

2.1.2 微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂：洛美他派甲磺酸盐（JUXTAPID）

微粒体三酰甘油转移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）位于肝细胞和小肠细胞微粒体腔内，是继ApoB之后发现的参与三酰甘油（triglyceride，TG）转运及VLDL组装的内质网腔内蛋白，是重要的脂质转运蛋白之一。洛美他派（Lomitapide）可直接结合并抑制MTP，从而防止含ApoB脂蛋白在肠上皮细胞和肝细胞的组装，抑制乳糜微粒和VLDL的合成，使血浆低密度脂蛋白降低。2012年12月FDA已批准JUXTAPID与低脂饮食和其他降脂药物一起用于治疗HoFH，降低LDL-C、TC、ApoB和non-HDL-C。

一项国际观察注册暴露持续时间长达5.9年的研究评估了Lomitapide的长期安全性、耐受性和有效性[6]。研究结果显示Lomitapide治疗后LDL-C平均降低33%（继续服用Lomitapide的患者为45%），65.4%的患者LDL-C<2.59 mmol/L，41.1%患者的LDL-C<1.81 mmol/L；在第4年，LDL-C相对于基线的绝对平均变化为（-1.83±1.97）mmol/L。75.7%患者发生的不良事件（adverse event，AE）包括胃肠道（13.5%）、肝（15.1%）、主要不良心血管事件（10.8%，死亡5人）和肿瘤（2.2%），严重AE 22.2%，因AE停药23.2%。

2.2 影响VLDL的代谢

2.2.1 血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like 3，ANGPTL3）单抗：Evkeeza（Evinacumab）

ANGPTL3是一种在肝脏中表达的分泌蛋白，可增加血浆中TG、LDL-C和HDL-C水平，抑制ANGPTL3，可独立于LDLR功能降低LDL-C水平，并可降低心血管事件的风险。Evkeeza是一种完全靶向阻断人类ANGPTL3的单克隆抗体，可使ApoB水平平均下降（46±18）%，non-HDL-C水平下降（49±22）%，TG水平中位数下降47%，HDL-C水平下降（36±16）%[7]。

ELIPSE研究[8]评估了Evinacumab治疗HoFH患者的疗效和安全性。试验中，65例HoFH患者按2∶1随机分为两组，分别接受静脉注射Evinacumab 15 mg/kg（43例）和其他降脂疗法每4周1次和安慰剂（22例），两组的平均基线LDL-C水平为6.61 mmol/L。在第24周，与安慰剂组相比，Evinacumab组LDL-C水平从基线显著降低了49%（Evinacumab组降低47.1%，安慰剂组升高1.9%，P<0.000 1）；Evinacumab组平均LDL-C显著降低3.42 mmol/L（Evinacumab组降低3.50 mmol/L，比安慰剂组降低0.08 mmol/L，P<0.000 1），LDL-C水平<2.59 mmol/L患者比例显著升高（47%比23%，P=0.020 3），LDL-C水平降幅≥30%和≥50%的患者比例都较高，分别为84%比19%，P<0.000 1和56%比5%，P=0.000 3。Evinacumab组的LDL-C水平低于安慰剂组，两组的不良事件相似。

2021年2月美国FDA批准Evkeeza用于与其他降低LDL-C的疗法联用，治疗12岁以上的HoFH患者，是FDA批准的第1个结合并阻断ANGPTL3功能的靶向药物。

2.2.2 载脂蛋白C-Ⅲ合成抑制剂

載脂蛋白C-Ⅲ（apolipoprotein C-III，APOC3）是血清TG稳态的重要调节因子，与降低心血管疾病（CVD）风险有益相关，主要在肝细胞和肠细胞中表达，在细胞内发生分裂，产生成熟的含79个氨基酸的蛋白。APOC3除了通过从富含TG的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）中置换脂肪酶以及通过拮抗载脂蛋白C-II（负责酶激活的主要蛋白质）损害脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）介导的乳糜微粒（chylomicron，CM）和VLDL的脂解作用外，也可通过其他不依赖LPL的途径影响TG分解代谢，从而调节降低血浆TG浓度。

2.2.2.1 反义寡核苷酸（ASO）：Waylivra（Volanesorsen）

Waylivra（Volanesorsen）于2019年5月获欧洲药物管理局（European Medicines Agency，EMA）批准上市作为患有家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）并有胰腺炎并发症高风险、对饮食控制和TG降低治疗反应不良的成年患者控制饮食之外的辅助疗法，这是欧盟批准的唯一一个可用于FCS患者的治疗药物，也是全球首个获批的FCS治疗药物，但FDA拒绝批准上市，可能与其会导致血小板减少风险有关。

APPROACH研究[9]是一项为期52周的随机双盲Ⅲ期临床试验，主要评估Volanesorsen在66例FCS中的安全性和有效性。患者以1∶1的比例随机分配接受Volanesorsen（33例）或安慰剂（29例）治疗，研究结果显示接受Volanesorsen治疗的患者平均APOC3水平从基线下降0.67 mmol/L（下降了84%），TG水平下降19.3mmol/L（下降77%）；而安慰剂组分别上升0.02 mmol/L（增加了6.1%，P<0.001），TG水平上升1.04 mmol/L（增加18%，P<0.001）。在3个月时，Volanesorsen组77%的患者TG水平低于8.5 mmol/L（750 mg/dL），而安慰剂组为10%。血小板减少症和注射部位反应是Volanesorsen常见的不良反应，Volanesorsen组有20例出现注射部位反应，15例的血小板计数低于25 000/μL。

COMPASS研究[10]是在38个国际临床中心进行的一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，探讨了Volanesorsen在多因素FCS患者中的安全性和有效性。研究结果显示从基线到3个月，Volanesorsen组（52例）平均血浆TG浓度降低了71.2%（95% CI -79.3～ -63.2），安慰剂组（34例）降低了0.9%（95% CI -13.9～12.2）（P<0.000 1），空腹血浆TG平均绝对减少9.82 mmol/ L（95% CI -11.51～ -8.14），安慰剂组0.83 mmol/L（95% CI -1.56～ 3.22）（P<0.000 1）。在关键的安全性分析中，发生急性胰腺炎事件5起，安慰剂组3例。最常见的不良事件与耐受性相关，包括轻度或中度注射部位反应，Volanesorsen组发生2起严重的不良事件，1例患者血小板计数减少到每μL小于5万，1例患者出现血清疾病。Volanesorsen可显著降低FCS患者的TG浓度，并可能减少这些患者的急性胰腺炎事件。

2.2.2.2 AKCEA-APOCIII-LRx

AKCEA-APOCIII-LRx是一种N-乙酰半乳糖胺偶联ASO，以肝脏为靶点，选择性抑制APOC3蛋白的合成。在健康志愿者中的研究显示，单剂量组皮下注射AKCEA-APOCIII-LRx 10、30、60、90和120 mg，给药14 d观察到APOC3的中位数分别降低0、-42%、-73%、-81%和-92%，TG的中位数分别降低-12%、-7%、-42%、-73%和-77%；多剂量组每周皮下注射15和30 mg 6周或每4周皮下注射60 mg 3个月，在最后一次给药1周后观察到APOC3中位数分别减少-66%、-84%和-89%，TG中位数分别减少-59%、-73%和-66%；TC、ApoB、HDL-C、VLDL-C顯著降低，HDL-C升高[11]。AKCEA-APOCIII-LRx耐受性良好，发生1例注射部位轻度红斑反应，无流感样反应、血小板计数减少和肝肾损伤。AKCEA-APOCIII-LRx治疗严重高三酰甘油血症（severe hypertriglyceridemia，SHTG）患者，可广泛改善AS的脂质状况，且具有良好的安全性和耐受性。

2.2.2.3 小干扰RNA（siRNA）：ARO-APOC3

RNA干扰（RNA interference，RNAi）疗法是基于修饰特定的RNA序列产生靶向治疗效果的治疗技术，属于基因编辑技术治疗。

ARO-APOC3是一种抑制APOC3产生的siRNA[12]。Ⅰ期临床试验初步结果表明，AROAPOC3对于不同基线TG水平的各种患者群体似乎都表现出了相同的活性，TG水平的降低率高达92%，而且作用持续时间长。根据健康志愿者人群数据，ARO-APOC3具有良好的安全性和耐受性，所有不良反应均较轻，最常见的是腹泻（33%）和局部注射部位反应（17%），大多在48 h内消失。

脂蛋白（a） [Lipoprotein（a），Lp（a）]是肝脏分泌的一种富含胆固醇的颗粒，由LDL/ApoB-100核心和糖蛋白和载脂蛋白A（Apolipoprotein A，ApoA）组成，可与凝血级联、炎症通路和血管细胞的成分相互作用[13]。Lp（a）是CVD的独立危险因素，但常见的降脂疗法对降低Lp（a）的循环水平效果较差，血浆单采术虽可降低Lp（a），但这种方法昂贵又费力，目前尚未批准专门针对Lp（a）的药物。

AKCEA-APO（a）-LRx（Pelacarsen又名TQJ230，以前被称为IONIS-APO（a）-LRx）是最新的唯一以Lp（a）为靶点并且与GalNAc3结合的2’-甲氧基乙基嵌合第二代ASO药物。两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT02160899 和NCT02414594）表明在Lp（a）水平升高患者中，AKCEA-Apo（a）-LRX使循环Lp（a）发生了显著的剂量依赖性降低，降幅达到66%～92%，半衰期长约1个月[14]。

一项最新公布的AKCEA-APO（a）-LRx的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，共纳入心血管疾病伴高水平Lp（a）患者286例，患者接受AKCEA-APO（a）-LRx（每4周20、40或60 mg；每2周20 mg；或每周20 mg）或生理盐水安慰剂皮下注射6至12个月，结果显示AKCEA-APO（a）-LRx表现出了优异的有效性及安全性[15]。其可将Lp（a）水平降低50%～80%，98%患者的Lp（a）水平达到≤125 nmol/L，给予AKCEA-APO（a）-LRx治疗的患者Lp（a）水平呈剂量依赖性降低，每4周给药20 mg、40 mg、60 mg，其Lp（a）水平分别平均降低 35%、56%和72%；每2周20 mg降低58%；每周20 mg降低80%；而安慰剂组降低6%（与安慰剂比较的P值范围为0.003至<0.001）。各剂量AKCEAAPO（a）-LRx与安慰剂之间在血小板计数、肝肾功能或流感样症状方面都没有显著差异，最常见的不良反应是注射部位反应。

AKCEA-APO（a）-LRx的Ⅲ期臨床试验（Horizon研究）目前正在进行中，旨在评估AKCEA-APO（a）-LRx降低Lp（a）对确定的CVD患者的主要心血管事件的影响，结果值得期待。AKCEA-APO（a）-LRx有可能成为特异性靶向Lp（a）升高的首创疗法。

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