TGF-β/Smad信号通路在糖尿病性心肌病中的致纤维化作用

郑小格，任延明

(青海大学，西宁 810001)

1 糖尿病性心肌病的病理改变

糖尿病性心肌病(DCM)是指糖尿病患者在无其他心脏病变的因素下存在结构和临床功能障碍的心肌病[1]，病理表现为心肌细胞肥大变厚、心肌胶原沉积纤维化、心肌肌壁变硬。心肌异常重构首先影响心室舒张功能，而后引起心室收缩乏力和心力衰竭。DCM发病早期以心脏细微结构异常为特征，包括心肌细胞肥厚、心肌异常纤维化和心肌细胞分子信号表达异常，临床无症状或症状不明显，晚期出现心力衰竭[1]。DCM发病后期，因心室功能衰竭、收缩无力、心脏泵出的血液供应不足，导致全身组织器官供血下降、组织器官代谢障碍[2]。心肌成纤维细胞不仅可以分泌ECM分子，其中以I型胶原(ColⅠ)和Ⅲ型胶原(ColⅢ)为主，还可以分泌生长因子和细胞因子等[3]。DCM初期，即有心肌细胞糖代谢紊乱，如高血糖和胰岛素抵抗，但无心肌功能收缩和实质性结构改变，后期，心肌细胞分子水平的许多异常信号表达增加了心脏纤维化，导致心脏结构的病理重构。高糖、全身性组织细胞的胰岛素抵抗和心脏胰岛素代谢信号受损是糖尿病的异常表现，这些都与糖尿病性心肌病的发病有关[1]。

2 TGF-β简介

转化生长因子-β(TGF-β)属于生长和分化因子家族的一种，在哺乳动物中有33个基因编码，由同源和异源二聚体组成[4-5]。在TGF-β蛋白家族中，TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3是目前临床中研究最多的三种TGF-β亚型。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3这三种亚型均通过相同的受体和Smad2/3途径发挥其生理作用[6]。TGF-β目前被认为是最主要的促纤维化因子，但它的活性与表达受多种细胞因子调控。

3 TGF-β/Smad蛋白信号通路与心肌纤维化

3.1 TGF-β与心肌纤维化

心脏纤维化是DCM心功能衰竭的首要原因，胶原在心肌间的交联沉积，破坏正常心肌细胞功能，最终导致心力衰竭和心脏性猝死。TGF-β在心肌纤维化中被其他信号因子上调和激活，从而改变了正常成纤维细胞的表型和功能，增加基质合成的同时使心肌成纤维细胞转化，进一步增加纤维化[3-4,6]。高糖状态可促进TGF-β基因的转录和表达，导致TGF-β水平升高和一系列下游信号的转导，活化的TGF-β通过smad依赖和独立途径导致心肌纤维化[7]。外源性瘦素可以诱导机体间皮细胞释放TGF-β，葡萄糖通过上调瘦素受体的表达，促进瘦素合成TGF-β[8]。白细胞介素6(IL-6)基因被敲除可减轻糖尿病小鼠心脏TGF-β的上调，说明IL-6可以通过调节TGF-β系统来增加心肌纤维化，IL-6是影响TGF-β系统的因子之一。通过高糖或IL-6处理的心脏可增加心肌成纤维细胞的形成，促进TGF-β的活化[9]。NOX2可通过参与PI3K/AKT和PKC/Rho信号通路，转化生长因子-β依赖的方式，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成[10]。

3.2 Smad蛋白信号通路与心肌纤维化

Smad蛋白家族是TGF-β信号发挥致纤维化作用的主要细胞内效应因子。Smad3和Smad4蛋白是TGF-β信号发挥促纤维化作用的主要因子，形成TGF-β/Smad信号通路而起作用。Smad7同Smad2作为保护性因素，Smad7通过负向调节Smad3诱导的纤维化而抑制Smad3的作用。Smad2和Smad3蛋白分子在形态结构上相似，但功能却相反，它们之间相互抑制，共同介导TGF-β信号的表达和功能[11]，提示Smad7可能是一种潜在的治疗心肌纤维化的有效药物。

4 中药对TGF-β/Smad信号通路的影响

银杏叶提取物(EGB)能影响TGF-β/Smad信号通路的传导，通过下调TGF-β的表达，减轻TGF-β通过Smad途径致纤维化的作用，临床可望用来对抗糖尿病性心肌纤维化[12]。抗纤益心方是抑制糖尿病性心肌病纤维化的方剂，包括党参、白术、川芎、赤芍、茯苓、黄芪、丹参、泽兰、红花、益母草等中药，多味中药按君臣佐使配伍共同起到抗心肌纤维化、抗心肌细胞炎症的作用。研究表明，抗纤益心方的抗心肌纤维化作用主要通过影响TGF-β/Smad信号通路实现，该方能抑制TGF-β/Smad信号通路的表达与激活以及TGF-β导致的纤维化[13]。化橘红用于治疗心肌纤维化，通过调节TGF-β/Smad信号通路，抑制其下游级联反应，阻断心肌纤维化的进一步发展，减轻心肌纤维化对心肌的损伤，缓解患者的临床症状并阻止疾病恶化[14]。红芪多糖由多种单糖组成，可配合胰岛素用于DCM患者。红芪多糖能抑制 TGF-β1 信号分子的过表达，减低 CollagenI 在心脏的过量蓄积，改善心脏纤维化、心脏僵硬的发展，阻止 DCM心肌进一步纤维化发展[15]。复方丹参滴丸发挥抗纤维化作用可能是通过降低血脂来上调miR-200b分子信号的表达，并下调VEGF、TGF-β1、CollagenⅠ分子信号的表达，抑制其介导的一系列致心肌纤维化作用，保护糖尿病性心肌病患者的心脏[16]。四逆汤能改善由异丙肾上腺素导致的心肌纤维化，其药理作用亦是通过下调TGF-β/Smad信号通路的传导，并上调抗纤维化分子Smad7的表达，两方面抗心肌纤维化，保护糖尿病性心肌病患者的心脏[17]。调和营卫最常用的桂枝汤也可以很好地改善心肌纤维化，其药理作用是通过抑制TGF-β/Smads信号通路来减轻纤维化和炎症反应，用桂枝汤抗心肌纤维化，桂枝、芍药的比例为 1∶1 时，对抗心肌纤维化、减轻炎症反应的效果最好[18]。

5 展望

DCM是一种糖尿病慢性并发症，不受冠状动脉粥样硬化和高血压等心脏危险因素的影响。随着糖尿病患者的剧增，DCM患者的数量也越来越多。DCM相关的心脏纤维化可引起心力衰竭和增加心律失常事件的发生，对糖尿病患者造成严重的生命威胁。Smad2和Smad7可以抑制心肌纤维化，其中Smad7是TGF-β信号通路的有效抑制剂，提示Smad7可成为一种潜在的治疗心肌纤维化的有效药物。Smad3与Smad4均能促进心肌纤维化，敲除Smad4基因影响Smad3介导TGF-β的纤维化作用，因TGF-β/Smad3信号通路发挥纤维化受到多种因子的相互调节[19]，提示研究TGF-β/Smad3信号通路的抑制因子及药物，未来更适用于糖尿病引起的心肌纤维化患者。