冬天、炎症，和它的躯壳

暗号　南枝　林奈何

（一）在锈迹斑斑的气管和肺叶上

风之城更深处，肺泡。

这是一座被暴风充斥的城市，但如果没有这强烈的气流，恐怕风之城也会不复存在。

在平时，肺泡里的居民们一定会从大风里摘取氧气的果实，在弥散膜的暗红色湖面轻轻洗涤。

那是一层由肺泡上皮、基底膜和毛细血管的内皮组成的膜，两端有着气压的差异，因此氧气果实会自然地从弥散膜进入血液的水体，而血液中的二氧化碳则浮出水面，进入肺泡。血液暗红，是静脉，中间有无数扁扁圆圆、带有凹陷的小小红细胞船只，就像一个个皮筏。皮筏里的血红蛋白箱子带有牢固的铁环，把氧气固定在箱子里，皮筏沿着肺静脉送到心脏，强劲的暗流再把它们送到动脉。动脉分支又再分支，把皮筏们送到无数毛细血管的支流中，随后卸货到不同的细胞住户那里。

科学知识点

冠状病毒

冠状病毒属于网巢病毒目、冠状病毒科正冠状病毒亚科，为单股正链RNA病毒，它因为病毒包膜上的刺突向四周伸出，通过电镜观察时，形状像日冕和皇冠而得名。

冠状病毒在自然界分布广泛，可以感染人、猪、马、牛、狗、猫、兔、鼠、鲸、猴、山羊、蝙蝠，以及禽类等，而且具有高度种属特异性。它对多种组织器官具有亲嗜性，主要为呼吸道和肠道，也可以累及肝、肾、心、脑等器官。至今，已知的感染人的冠状病毒有7种，如a属的229E、NL63，B属的OC43、HKU1、SARSr-GoV（2002）、MERSr-CoV （2012）和2019-新型冠状病毒（2019-nCoV，世卫组织2020年1月命名;SARS-CoV-2，国际病毒分类委员会2020年2月11日命名）;除感染人的冠状病毒外，还有多种感染其他动物的冠状病毒，例如猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）、犬冠状病毒（CCV）、猫传染性腹膜炎病（FIPV）牛冠状病（BCV）、鼠肝炎病毒（MHV）等。

冠状病毒结构图

①干扰素一种抗病毒生物活性物质，它能够帮助控制病毒感染，阻止病毒在机体内扩散以及促进病毒性疾病的痊愈。另外，它还具有调节免疫功能和抑制肿瘤细胞生长的作用。

冠状病毒的特征

冠状病毒呈多态性，病毒颗粒直径为60～220nm，有包膜。病毒核酸为单股正链RNA，不分节段，核衣壳呈螺旋对称。结构蛋白主要包括衣壳蛋白（N）、跨膜蛋白或基质蛋白（M）、刺突蛋白（S）、包膜蛋白（E），有的病毒株还具有凝血和乙酰酯酶活性的糖蛋白（HE）。

冠状病毒主要经飞沫传播，各年龄组人群均易感，疾病潜伏期较短，平均为3天，所致疾病主要为普通感冒和咽喉炎，有的会引起成人腹泻或胃肠炎。冠状病毒感染多为自限性疾病②，病程一般为6～7天。在2002年底出现的SARS冠状病毒（ SARSr-GoV）、2012年出现的中东呼吸综合征冠状病毒（MERSr-CoV）及2019年底出现的新型冠状病毒（2019-nCoV）都与以上情况有差异，这三种冠状病毒都为高致病性人冠状病毒，能引起重症急性呼吸综合征，但它们各自具有不同的特征。

②自限性疾病

疾病在发生发展到一定程度后，靠机体调节能够控制病情发展并逐渐恢复痊愈，并不需特殊治疗，只需对症治疗或不治疗，靠自身免疫就可痊愈的疾病。

总体来讲，从风之城的肺泡到耗氧的细胞，这一整段旅程并不费力，除了心脏泵出来的暗流之外，就是由天然的氧降阶梯负责把氧气按正确的方向传输过去，而不让它走回头路。但每个步骤都很重要，假使其中的一个环节出了错误，氧的物流就会中断。

首先值得忧虑的对象，就是氧气果实的源头产地——风之城。万一那常年吹拂的风停止了呢？

细胞们的想法并不是杞人忧天。眼下，风之城就在经历一场大战。

本来风之城最近的情况就不太好。最开始，那些外来者只是在侵犯风之城的甬道和外城。外城居民想要放出干擾素①作为警报，却被外来者无情地截断了情报路线。

因此免疫系统发现他们的时候，他们已经攻入了城中的深处。

免疫系统的大军不会屈服。为了应对这场白热化的战争，那些细胞战士们不分青红皂白地部署着焦土计划，越来越多的正常肺泡组织接到自毁的信号，把自己付于一场大火。炎症因子过多地释放出来，造成炎症风暴。这些细胞因子让一氧化氮大量释放，血管通透性增加，影响了血液运输兵力、粮草的功能，血压逐渐下降，那些船只纷纷下沉，有血液渗出血管，弥漫在正常的肺泡组织中。

风在变得平静，残损的肺脏开始不支。这座风之城的建筑纷纷坍塌.居民一个个死去，再也没有足够的居民去收集那些氧气果实。血液缺氧，肌肉缺氧，大脑缺氧……这又导致了风之城的进一步衰竭。

窒息，窒息，只剩下被捂住口鼻、溺入水中的感觉。居民们想仅仅抓住肺叶里最后一丝流动的空气，但一切最终平静下来，那象征着生机的大风，永远地抛弃了这座城池。心脏的搏动停止了，大脑也不再传来信件，很快，这里就会随着整个机体一起朽败。

同样朽败的还有引发这次惨烈战斗的，高致病性的入侵者们一一新型冠状病毒。

（二）这不是演习

另一座风之城之外，T细胞⑧聚集区。

一名杀伤性T细胞开着坦克游走。我们叫他T，在这普通的一天里，T的心中却充满着不安。隔着层层组织，可以听到机体的呼吸声和心跳声。但和平常不太一样，那些以往听起来健康的律动在此刻显得有些奇怪。大脑处下达的指令也和平时不同，他显得紧张，信号的乱流涌动，让整个免疫系统也受到了影响，重重压力之下，他们也开始有些偶发紊乱一一可以想象，在机体外面那个更大的宇宙里，在智人和智人之间，一定有一场前所未有的劫难正在发生。

这一天，天空下起了雨。或者说，天穹被撕裂了。放在平常，这肯定是不小的事故，因为这意味着外界会释放进来无数的外源物体，他不属于这个完整机体的一部分，需要免疫系统花大力气杀死或者清除出去。

但仔细看来，这次的大雨里裹挟着的，竟是一些尸体和残肢。

坦克兵并不感到恐怖，因为一望可知那些只是病毒的尸体。实际上他们杀死被病毒侵染的细胞的时候，场面比现在要恐怖得多。

他们凑上前去观察。病毒们被冲刷到地面，肤色发白，还保留着外表的突刺。他们的肚子里原本应该是充实的核酸和蛋白质，却已经全部凝聚成不可辨识的黏着物，就好像整个身躯被掏空了一样。全都是这样的皮囊一一是谁做了这一切？

③T细胞

又称T淋巴细胞，来源于骨髓的多能干细胞，由一群功能不同的异质性淋巴细胞组成，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环分布到全身的免疫器官和组织中，发挥免疫功能。

“是没见过的生面孔呢。”T远远望着说道。

巨噬细胞的泥头车也开了过来。触手一样的通风管伸出来，把那些残肢吸了进去，开始一边咀嚼，一边骂骂咧咧。

“谁这么没公德？”“这什么鬼天气，是龙卷风把别处的战场搬过来了吗？”

虽然抱怨不断，但该干的活还得干。理论上只要把这些东西消化干净就没问题了，但是——

“这不是演习，重复一遍，这不是演习！”树突细胞的大喇叭声突然从四面八方传来，“你们先别动！”

大家吓了一跳。

“这只是垃圾吧？”T悄悄吐槽。

但树突细胞们是这里最具智慧和警觉性的存在，也是经常对大家发号施令的大军师团体。既然军师都发话了，现在巨噬细胞们倒想看看他们要搞什么鬼。

只见树突细胞到达了现场，随手捞起一块残肢，就吸吮起来。一边吸，他们还一边啧啧称赞：“这榴莲好靓，好多汁。”

“什么榴莲……都说了是垃圾啊！”

不知道该夸他们的受体介导过于敏锐，还是这些树突细胞根本就是近视，把垃圾当榴莲，总之他们胃口大开。强大的内吞能力使得他们可以大快朵颐。老实讲，看那吃相，T细胞都看饿了。

平常，这些免疫细胞们也是如此眼馋这些病毒，就算里面有致命的DNA或者RNA，也会选择尝尝鲜。正所谓病从口入，据说有些“榴莲”就利用这一点进入免疫细胞，从内部侵占他，自我繁殖，继而从细胞裂解而出，侵占整个机体。但还好这次只是一些所谓的“榴莲”壳。

但尽管只是外壳……那些树突细胞还是咀嚼得津津有味。

“多新鲜的抗原啊。”树突细胞流着泪说道，“你们都没胃口的吗？”

等他们痛快地吃完这些残渣，才把刺突吐了出来，宝贵地捧在手心里：“这才是真正重要的部分。正所谓快乐在于分享，现在我要把它们分给更多人。”

他们转身离开，向B细胞④区走去。那是一座巨大的兵工厂。

树突细胞们来到“抗原提呈处”，把那些尖锐的外壳给B细胞看。

“哇，好大的榴莲刺，从没有见过这种东西。”收货的B细胞惊叹道。

“我也觉得超棒，请务必鉴定一下。”

“嗯，原来是这样，错不了，绝对是一种厉害的刺突蛋白。”如果是一个普通的呼吸道上皮细胞听到这个结论，一定能吓得晕过去。对他们来说这句话的分量不亚于“是核弹”。

B细胞观察了一会：“有人把榴莲整个煮熟。换句话说，他的本体已经被杀死了。”

“这是一个信号。”树突细胞若有所思，“有人故意把这些信号给我们看，接下来，只要激活整套流程，按常规的免疫应答来做就好了。”

“按照平常的流程也应该是这样，这不是演习。尽管只是外壳，我心里也感觉很刺激。”B细胞赞同道。“多来几个B细胞，都来尝尝这玩意，尝过之后咱们分班，要么去变成浆细胞，专门制造抗体，加班加点也得把抗体造出来;要么成为记忆细胞，储存榴莲壳的信息。”

“太好了。巨噬细胞也可以进行抗原提呈，他们也会帮忙。”

④B细胞

是一类专门抗原提呈细胞，和T细胞都是淋巴细胞。B细胞在骨髓中发育，分泌抗体，杀伤病原体。

科学知识点

新型冠状病毒出现

导致人类疾病的已知七种冠状病毒中，229E、NL63、OC43、HKU1四种在人群中普遍流行，是引起普通感冒的主要病原體。冠状病毒引起的普通感冒仅次于鼻病毒，占10%～15%;SARSr-CoV出现在2002年-2003年，引起我国为主的全球32个国家和地区出现严重急性呼吸综合征（SARS）;MERSr-CoV是2012年-2015年在中东及韩国等地出现的中东呼吸综合征（MERS）;2019-nCoV则是2019年12月开始被人类检测到，并在人间传播，发展成如今的新型冠状病毒大流行。

新型冠状病毒结构图

人类对新型冠状病毒的研究

2020年

1月10日，复旦大学生物医学研究院张永振团队公布新型冠状病毒基因组序列。

1月21日，中国科学院上海巴斯德研究所研究员郝沛等人在《中国科学：生命科学》英文版刊登研究进展称，新型冠状病毒与SARS病毒、MERS病毒的基因序列具有相似性，但与宿主细胞作用的关键spike基因（编码S蛋白）差异较大，新型冠状病毒属于Beta冠状病毒属。

1月24日，《柳叶刀》：武汉最早报告的病例与海鲜市场无接触史。

1月26日，《科学》杂志援引美国乔治敦大学传染病专家丹尼尔·卢西的观点指出，武汉海鲜市场可能不是新型冠状病毒起源地。

3月3日，中国科学院主办的《国家科学评论》发表的论文《关于SARS-CoV-2的起源和持续进化》显示：新型冠状病毒已于近期产生了149个突变点，并演化出了两个亚型，分别是L亚型和S亚型。

3月17日，《自然-医学》：新型冠状病毒不可能是实验室造出来的。

4月12日，由国药集团中国生物武汉生物制品研究所申报的新型冠状病毒灭活疫苗，获得国家药品监督管理局临床试验许可，成为全球首家获得临床试验批件的新型冠状病毒灭活疫苗。

4月29日，法国巴斯德研究所：法国疫情暴发非中国输入病例引发。

5月1日，世界卫生组织：新型冠状病毒源自自然界。

5月3日，《国际抗菌剂杂志》：新型冠状病毒2019年12月底已在法国传播且与中国并无关联。

12月31日，国务院联防联控机制发布，国药集团中国生物新型冠状病毒灭活疫苗已获得国家药监局批准附条件上市。

T现在还不知道，那些刻意造就的神秘尸体，是智人制造的疫苗。

一个新的恶魔正在大陆肆虐，而这个智人的免疫系统对新的敌人一无所知。如何让免疫系统知道恶魔的消息，而不是被打得措手不及？

智人们找到了敌人，把他们封印成一具具躯壳。这都是归功于灭活疫苗。

免疫大军一方面有无差别对抗威胁的先天性本能;也有学霸的一面，有学习和记忆的特性。他们对某些陌生抗原视而不见，但同时又很记仇，只要这些陌生人被他们逮到一次，就能记住很久。

但如果第一次就被攻破，一切就都是空谈。

过了一段时间，T也收到这么一份类似的抗原呈递。这就好像是一份天降的预习题，他们和辅助T细胞把淋巴结作为课堂，认真记住来犯者的样貌。

说也奇怪，抗原一旦展示过了之后，再看那些怪玩意的样子根本就不是什么榴莲，而是像是被照妖镜照过一样，突然清晰——原来这东西活着的时候，是可怕的怪物啊！

那就是新型冠状病毒。

心臟还在持续地跳动着。风之城的大风仍然轰鸣。

对浆细胞和辅助T细胞来讲，进行这场真刀真枪的演习已经够累了。他们要随时产生抗体，产生细胞因子。但对杀伤性T细胞来说，预习这个，真的有用吗？

T望着原形毕露的新型冠状病毒抗原，陷入沉思。

（三）真正的战役

正如树突细胞所料，真正的威胁还是来了。

风之城被进攻了。

T看到了来犯者的完全体：和树突细胞提供的情报一模一样，长着那种尖尖的熟悉的刺。而且对他们来说，到处都是榴莲壳的臭味！

敌人也穿越了风洞，找到了呼吸道的那一座座上皮细胞院落，用刺突蛋白与细胞的特异性受体ACE2蛋白结合，像魔法一样消失在院落的表面，仿佛隐身。他们很快地分散在细胞里，复制成无数子代病毒再逃出来。

本来，大家已经投入了作战。有吞噬功能和杀伤功能的战车们已经隆隆上前，炮火连天，补体的冷枪也在四处开花，但那些病毒是如此顽固，仿佛非要拼个鱼死网破。

T按兵不动。他们的坦克没办法直接攻击那些小东西，他们的目标其实是已经遭受病毒挟持的院落！

在此之前的学习，已经让他们能一眼认出哪些院落被病毒渗透，屋里全是榴莲味。他会用穿甲弹把那个院子炸个口子，然后把信号弹发射进去，催促那户人家赶紧启动全家自爆计划。

所以一定要克制，克制。不然整个机体都会陷入鱼死网破的滑坡。

要避免这一点，我方战术的关键在于第一步。如果先来保护院落不被那些病毒潜入呢？

科学知识点

S蛋白与ACE2

新型冠状病毒的刺突糖蛋白简称S蛋白，位于病毒最外层，像突起的“皇冠”，病毒通过S蛋白挟持人体的ACE2（新冠病毒入侵人体的靶标），闯入人体细胞。在形态上，新型冠状病毒的S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，紧紧抓住ACE2，这与SARS病毒很相似。

科学知识点

冠状病毒家族

1.SARS冠状病毒

病毒颗粒呈圆形或多形态性，直径120～160nm，有包膜，包膜上有花冠状的刺突，刺突约20nm。核酸为单股正链RNA，全长约29.7kb。

2.MRES冠状病毒

同样为单股正链RNA，全基因组全长约30.1kb⑤。

3.新型冠状病毒

2019-nGoV（SARS-CoV-2）颗粒呈多形性球形，直径60～140nm，有包膜，包膜上的刺突长约9～12nm，核酸为单股正链RNA，基因组全长在29844-29891核苷酸，在已公开的测序结果中，不同患者分离到的病毒基因组序列一致性超过99.98%。

SARSr-CoV、MERSr-CoV，以及2019-nCoV都依靠病毒表面S蛋白中的受体结合域（RBD）与宿主细胞表面的受体进行结合，然后在细胞质中释放RNA，指导合成新的病毒颗粒。其中，SARS-CoV与2019-nCoV同属于冠状病毒科、B冠状病毒属的B群，受体均为ACE2; MERS-CoV則属于B冠状病毒属的C群，受体为CD26（DPP4）。

⑤kb

核酸的长度单位，kilo-base的缩写，1kb指某条核酸分子含有1000个碱基，若为双链则是1000个碱基对。

科学知识点

冠状病毒的危害

这三种冠状病毒，以2019-nCoV的传染性最高，MERS-CoV的病死率最高。SARS通常以肌肉疼痛、头痛和发烧等全身症状为特征，并于2～14天内出现咳嗽、呼吸困难和肺炎等呼吸道症状;MERS患者的常见症状则为发热、咳嗽、喉咙痛或胸痛、腹泻或呕吐;新冠肺炎患者则主要表现为发热、干咳、乏力，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等上呼吸道和消化道症状，重症患者多在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍以及多器官功能衰竭等。

T继续观战，那些病毒们拼命地想要附着在院墙上往上爬，但他们很快发现，自己的刺突蛋白被一种奇怪的东西黏上了。它们甩不掉那东西，因此就没办法用刺突蛋白打开院落。

来了！T大为振奋。那是B细胞的兵工厂制作的秘密武器，一类特殊的抗体一一中和抗体，通过血液的水路运送到战场。如今免疫记忆生效，这些武器的生产更加源源不断，体液中的病毒被一个个中和掉。

中和抗体的出现扭转了战局，炎症因子的烽火台平稳燃烧，没有高地被夺下。现在已经是离开T细胞聚集区，奔赴战场的时刻。

现在他要趁着这个机会去把那些房子炸掉，让所有的病毒都灰飞烟灭……

后记 分尸余录：榴莲壳的N种烹饪法

“就看着他在这里自由繁衍？”

院子里正在热火朝天地烹饪榴莲菜肴，而观看的细胞们对此心存忌惮。现在就由我，树突细胞，作为战地美食记者来介绍新型冠状病毒抗原的料理方法。

首先，这里是一位没有接种新型冠状病毒灭活疫苗的智人体内。据说灭活疫苗，也就是新型冠状病毒的榴莲壳起了大作用，它诱导产生的中和抗体已经使无数场战争结束于雏形之中，保住了无数座风之城。现在我所处的人体刚刚接受了另一种疫苗的注射。这些新型食材我们无福消受，只能送到细胞作坊里烹饪一番，所以大家可以看到，我现在在焦灼地等着细胞出货，至于原因我吃饱了再说。

好了，现在上菜了！跟随镜头可以看到，院子里递出来一份“爆炒COVID-19刺突蛋白”。

我立马帮大家尝尝是什么味……嗯，真香！很适合进行抗原呈递。

刚刚这种食材和灭活疫苗截然不同。我们喜欢吃榴莲是需要榴莲壳，灭活疫苗就是直接把现成的榴莲壳给我们，而这些mRNA疫苗其实是榴莲核。准确地说，它更像是榴莲核的同款模具，因为它是由编码榴莲壳的基因转录出的一段mRNA。进入被接种者的细胞后，这种模具迅速生产出一堆榴莲壳，供我们进行演习，产生免疫记忆。

这就是核酸疫苗⑥。它查了新型冠状病毒的身份老底，而不是拿着刺突蛋白按图索骥，所以免疫的效率更高。并且只要不断地利用这个核，理论上就可以无穷地获得壳。不过它需要包裹在脂质纳米颗粒里，而后者需要很苛刻的低温甚至超低温运输条件，就好像你们智人爱吃深海新鲜食材，必须用冷链运输。而且有资料显示，直接吃榴莲核还是有点危险。

⑥核酸疫苗

又叫基因疫苗，包括DNA疫苗和RNA疫苗，将决定致病源特定抗原的基因遗传物质直接导入人体细胞中，让人体细胞自己来生产这些抗原，并刺激机体产生对该抗原的免疫应答，从而使接种者获得相应的免疫保护。

科学知识点

疫苗接种与防控

在新型冠状病毒（2019-nCoV）出现之前，人类并没有开发出针对冠状病毒的疫苗。在新型冠状病毒大流行后，这一年多内，人类已经研发出针对新型冠状病毒的包括灭活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒疫苗等在内的疫苗，并将疫苗进行了大规模人群接种。

还有一种方式也能让我们细胞帮忙生产榴莲壳，那就是把关键信息——新型冠状病毒S蛋白基因藏在一个经过改造的腺病毒里，让它感染你们的细胞。科学家将腺病毒负责复制的关键基因片段剪切掉，使腺病毒变得仍然能感染人，但不能完成复制增殖，而且不引起疾病，被称作复制缺陷型腺病毒载体。搭载着S蛋白基因的复制缺陷型腺病毒载体在侵染宿主细胞的时候，就会把编码S蛋白的基因释放到细胞内，在细胞中合成S蛋白，再由S蛋白激发一系列免疫反应。

与灭活疫苗相似，减毒活疫苗也采用了直接进入体液的策略。相比于灭活后的尸体躯壳，它更像一具行尸走肉，因为它是先在活的动物身上或是体外的细胞系里让病毒多次传代，再选择那些毒性因此减弱的毒株来制备疫苗。

我听说，近些年也有些新的疫苗做法，比如亚单位疫苗，那是通过基因工程，让酵母菌等工人来生产纯纯的榴莲刺，没有其他杂七杂八的东西。不知道你们怎么想，但对于我们来讲，越来越像分子料理了。

注：关于新型冠状病毒疫苗的知识，我们在2021年3月号《疫苗——暗战中的曙光》里详细地讲述了疫苗的诞生、历史，以及它是如何工作的，同时也介绍了目前全球新型冠状病毒疫苗的研发和成果。