1，25⁃（OH）2D3对气道炎症及气道重塑的影响

杨胜红 姚培学 欧应勇 欧阳瑶

遵义医科大学附属医院PCCM呼吸一病区（贵州遵义563000）

1，25⁃（OH）2D3是Vit D在人体代谢的产物，在气道合成、降解、传递分子信号等。1，25⁃（OH）2D3与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合作用于肺［1］、骨［2］、肾［3］，其活性和水平取决于VDR和VitD代谢酶之间的平衡，还受到多种疾病的炎症环境、病原体影响。既往有研究报道呼吸道上皮细胞表达VDR［4］。气道长期反复受到烟雾及病毒等环境刺激时，导致气道重塑。低水平VitD（血液中25（OH）D<30 ng/mL）与哮喘严重程度及气道反应性增加有关，病情恶化的风险增加［5］。然而VitD在气道中如何发挥作用目前尚不能完全明确。MA等［6］发现补充VitD有利于气道上皮先天性防御。QIAN等［7］发现在小鼠哮喘模型中，1，25⁃（OH）2D3调节胶原蛋白的表达减轻气道重塑。1，25⁃（OH）2D3在气道中发生了功能或者表达水平的改变，本文就1，25⁃（OH）2D3在气道炎症及气道重塑中的研究展开综述。

1 1，25⁃（OH）2 D3及相关信号通路

1，25⁃（OH）2D3具有调节钙磷代谢、抑制癌细胞增殖［8］、预防呼吸道感染［9］、调节肺发育［10］、炎症反应［11］等功能。实验表明1，25⁃（OH）2D3在调节免疫方面发挥重要作用［12］，通过促进Th2极化抑制Th17极化，减少炎症细胞及炎症因子。在体外实验中观察到1，25⁃（OH）2D3抑制Smad 2/3⁃、STAT 3⁃介导的上皮间充质转换（epithelial⁃mesen⁃chymal transition，EMT）从而抑制肾癌细胞的迁移［13］。1，25⁃（OH）2D3参与Wnt/β⁃catenin通路增加VDR的表达，抑制人腹膜间皮细胞的EMT［14］。在博来霉素诱导的小鼠模型中1，25⁃（OH）2D3调控TGFβ1、Smad磷酸化并抑制肺部炎症及肺泡上皮细胞的EMT［15］。在脂多糖诱导内皮细胞的炎症反应中1，25⁃（OH）2D3参与PI3K/Akt/NF⁃κB信号通路抑制其炎症反应［16］。综上，1，25⁃（OH）2D3与VDR结合后具有抗炎及抗纤维化作用，并且调控与纤维化相关的多条信号通路，但参与调控气道纤维化的具体信号通路尚不清楚，仍需要进一步研究。

2 1，25⁃（OH）2 D3对气道炎症的影响

气道炎症指免疫细胞及炎性因子在气道的聚集，免疫细胞表达VDR，1，25⁃（OH）2D3与VDR结合参与免疫反应。小鼠哮喘模型中发现Vit D抑制炎症因子及炎症细胞，Vit D发挥抗炎和抗过敏作用［17-18］。Treg细胞和B细胞抑制气道上皮的炎症反应，缺乏时气道发生变应性气道炎症。HUANG等［19］发现母代缺乏Vit D会损害Treg细胞和B细胞，后代患变应性气道炎症的几率增加。在一项系统综述中，作者得出妊娠期补充VitD预防婴儿哮喘和呼吸道感染［20］。在哮喘模型中发现Vit C与1，25⁃（OH）2D3联合应用减少气道炎症、改善哮喘病理损伤［21］。Vit D诱导抗菌肽释放，抗菌肽促进病原体的杀灭、调节局部炎症反应、保护呼吸道黏膜。体外研究发现气道上皮细胞引起气道炎症时抗菌肽降低，1，25⁃（OH）2D3降低［22］。SCHRUMPF等［23］在体外实验中发现TGFβ1损害Vit D介导的宿主防御肽从而减弱气道上皮细胞的宿主防御能力，引起抗菌肽减少。在COPD患者中α1抗胰蛋白酶发挥独立的抗炎作用，与COPD密切相关。在一项临床研究中发现1，25⁃（OH）2D3诱导合成α1抗胰蛋白酶［24］。综上，1，25⁃（OH）2D3通过减少炎症细胞及炎症因子的聚集、增加抗菌肽的释放以及加强宿主防御能力在气道发挥抗炎作用。

3 1，25⁃（OH）2 D3对气道重塑的影响

3.1 改善上皮纤维化气道受到病理性刺激后机体做出防御反应分泌炎性因子、炎症细胞，气道发生免疫应答，进而演变为气道纤维化。在小鼠哮喘模型中发现1，25⁃（OH）2D3减轻上皮下纤维化及平滑肌细胞增厚等病理改变［25］。1，25⁃（OH）2D3抑制肺泡上皮细胞［26］、肾小管上皮细胞［27］、腹膜间皮细胞的EMT［28］。EMT的激活对组织纤维化具有重要意义，是组织纤维化的一个病理过程。血小板内皮生长因子（VEGF）与气道重塑相关，体外研究发现1.25（OH）2D3抑制VEGF并抑制气道平滑肌细胞增殖［29］。以上文献说明1，25⁃（OH）2D3减轻哮喘模型中气道重塑、上皮细胞的EMT，但COPD的气道重塑与哮喘不同，COPD中的气道重塑为不可逆的，1，25⁃（OH）2D3是否减轻COPD中的气道重塑，目前尚无明确的文献支持。

3.2 对TGF⁃β1、IL⁃17A的影响TGF⁃β1、IL⁃17A是促纤维细胞因子，在肝纤维化［30］、肺纤维化［31-32］、肾纤维化［33］等疾病中作用。TGF⁃β1引起Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白增多［34］，MAHMOOD等［35］在COPD患者中发现TGFβ1与EMT有关，1，25⁃（OH）2D3与TGF⁃β1成负相关［36］。IL⁃17A参与细胞的凋亡、自噬及免疫调节，并受到1，25⁃（OH）2D3的调节。在体外实验中发现IL⁃17诱导支气管成纤维细胞分泌促纤维细胞因子［37］。在肝纤维化的小鼠模型中观察到1，25⁃（OH）2D3抑制Th17细胞的分化，减少IL⁃17A及Th17细胞调控因子的表达［38］。1，25⁃（OH）2D3可作为纤维化疾病监测的指标之一，1，25⁃（OH）2D3调控TGF⁃β1、IL⁃17A的表达，可深入研究TGF⁃β1、IL⁃17A能否在气道中调控1，25⁃（OH）2D3，从而进一步研究气道纤维化。

3.3 对气道平滑肌细胞的影响气道重塑的结果为气道管腔变小，当气道平滑肌细胞增殖时出现这种结果。在体外研究中发现VitD抑制TGF β1诱导的气道平滑肌细胞增值、迁移［39-40］。鼻病毒感染后释放趋化因子引起气道平滑肌细胞迁移促进气道重塑［41］。体外研究发现感染鼻病毒后上皮细胞表达低水平的VDR，补充VitD可增加抗病毒能力［42］。气道平滑肌细胞自噬不足是导致气道重塑形成的因素之一，VitD是否直接调控气道平滑肌细胞自噬尚无明确的结论，需要进一步验证。

3.4 对气道上皮细胞的影响气道上皮细胞接触过敏原、病毒等物质，上皮细胞受损，机体防御能力下降。病毒等物质通过Toll样受体刺激气道上皮细胞，气道上皮细胞分泌炎性因子［43］，促进气道纤维化［44］。在哮喘小鼠模型中，1，25⁃（OH）2D3减轻气道上皮细胞凋亡，改善气道重构［45］。上皮细胞、免疫细胞表达VDR，当细胞表达低水平的VDR时，可提示机体免疫力下降，可适当补充VitD，增强抵抗力。

3.5 对气道成纤维细胞的影响支气管成纤维细胞是气道纤维化的主要贡献者，在气道增殖、侵袭及分泌。在体外实验中发现人支气管成纤维细胞VDR上调后1，25⁃（OH）2D3抗气道重塑作用增加［46］。本课题组前期研究发现支气管成纤维细胞分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白，1，25⁃（OH）2D3是否直接影响支气管成纤维细胞胶原蛋白的分泌，需要深入研究，为气道重塑寻找新的治疗靶点。

4 总结与展望

综上，1，25⁃（OH）2D3通过调节免疫应答、抑制细胞增殖、上调VDR等在气道中发挥作用。但1，25⁃（OH）2D3在气道中的作用仍有以下问题需要解决：（1）抗气道纤维化的具体信号通路不清。（2）是否直接作用于气道细胞影响气道重塑。（3）预防哮喘及COPD的具体补充剂量，因此，我们需要进一步研究1，25⁃（OH）2D3为气道炎症及气道重塑寻找新的治疗靶点。