先天性心脏病眼底改变及手术风险预测研究进展

李聪 钟娉婷 杨小红

1广东省人民医院，广东省医学科学院，广东省眼病防治研究所（广州510080）；2华南理工大学医学院（广州510000）；3汕头大学医学院（广东汕头515041）

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是先天性畸形中最常见的一类，它是由于胚胎发育时期心脏或大血管的形成障碍或发育异常所致的畸形，全球约1%的活产婴儿受其影响［1］。在我国，CHD患儿占出生活婴的0.4%～1%，每年新增CHD患者可高达15～20万［2］。手术是治疗CHD的主要手段，近几年，由于CHD治疗和干预措施的显著改善，90%以上的患儿有望生存至成年。但CHD心脏手术类型众多，预后参差不齐，如果能在术前进行手术风险评估，采取针对性措施，将极大改善患者预后，提高患者生存质量。手术风险评估一直是心外科关注的焦点。研究显示微循环灌注不足可预测CHD患者术后并发症的发生［3］，但目前微循环评估集中于舌下和皮肤的微循环，存在代表性不强、易受环境影响等不足。眼底作为人体唯一可直视的活体血管窗口，可较好地反映全身微循环状态，是观察全身微循环的重要媒介。此外，眼底微循环监测手段无创、便捷、经济，使眼底微循环在CHD手术相关研究中具有巨大的潜力。本文主要介绍CHD患者眼底表现、眼底微血管改变与心血管疾病的关系及CHD手术风险预测研究进展，旨在为CHD手术预后预测研究提供参考。

1 CHD患者眼底改变

CHD是一种复杂的、异质性的疾病，可引起包括肾脏、眼睛等多器官的损害［4-5］。VILELA等［6］进行的一项Meta分析显示眼部症状在CHD患者中并不少见，发生率可高达32.5%。其中，最常见的病变是眼底血管的迂曲、扩张，这种改变在紫绀型CHD中尤为显著。紫绀型CHD患者的心脏存在右向左异常分流，不饱和的静脉血直接进入体循环，引起全身低氧血症。而视网膜是全身耗氧量最大的组织之一，对缺氧较为敏感。因此，紫绀型CHD患者全身严重低氧血症会严重影响视网膜的微循环。

CHD患者视网膜血管的迂曲、扩张并不会明显影响患者的视力。其他少见病变，如视网膜出血、视盘水肿、视网膜中央动脉或静脉阻塞，对视力的影响较为严重。目前关于CHD眼底改变的深层次发病机制尚不完全清楚，以下几个假说可能解释其原因。首先，血管内皮生长因子可介导内皮细胞极性的改变。当视网膜缺血缺氧时，血管内皮生长因子水平升高，影响内皮细胞分裂方向，使视网膜动脉伸长、静脉扩张［7］。其次，全身低氧血症会引起机体代偿性的红细胞增多，血管剪切应力增加。在迂曲的血管中，这种剪切应力增加最明显，可增加一氧化氮的生成，进一步扩张血管。最后，一些研究显示CHD患者存在全身血管内皮功能障碍［8］，影响视网膜血管的自我调节功能。随着眼科新型可量化的高分辨率成像技术如光学相干断层扫描（OCT）及光学相干断层扫描血管成像（OCTA）的引入，使视网膜结构和血流的无创定量分析成为可能。既往研究利用OCT和OCTA发现紫绀型CHD患者黄斑、神经纤维层厚度的变薄［9］和视网膜整体血流密度的下降［10］，这可能是由于包括血液粘度增加和低氧血症在内的各种因素的复杂相互作用。

CHD病种较为复杂，但由于病例数的限制，目前关于不同病种眼底表现的相关研究较少。一些病例报道发现了法洛氏四联症相关的眼部异常，如视网膜血管迂曲、视网膜动静脉闭塞、视网膜缺血和增殖性视网膜病变等［11］；在房间隔缺损［12］、卵圆孔未闭［13］患者中发现了视网膜中央动脉闭塞。但目前仍然没有关于特定病种的特征性眼部表现的研究，眼部成像技术的发展将会推进该类研究的进行，同时这也是研究者们关注的一个方向，即通过寻找疾病相关的眼部生物标志物来表征全身性疾病。

2 眼底微血管改变与心血管疾病的关系

眼底作为人体唯一可直视的活体血管窗口，具有无创直观的特点。前人已有研究证实眼底血管与心脏血管具有相似的结构和功能特征［14］。大量研究表明，视网膜血管管径是早期系统性微血管损伤的标志［15］。目前国内外广泛应用的半自动血管测量软件IVAN能够量化评估视网膜血管管径的改变，客观、准确地反映细微的视网膜小血管功能异常，重复性和再现性较好［16］，在心血管研究中应用广泛。视网膜血管结构的改变，如动脉变窄、静脉扩张和动静脉比值降低等已被证实与高血压、冠心病等心血管疾病具有相关性［17-18］。其次，眼底微血管的改变也与不良心血管结局事件密切相关［19］。但目前所使用的视网膜血管评估方法都是半自动的，需要耗费大量的人力物力，不利于大范围的推广。

近年人工智能技术的发展迅速，在图像分割、自动分类、数据分析量化及可视化方面都取得了重要的进展，在疾病筛查评估、辅助诊疗和随访检测等方面具有极大的潜力。视网膜图像中蕴含着大量的心血管信息，但是通过传统方法很难全面获取其中的重要信息，而人工智能的出现能更加充分地挖掘视网膜血管图像中的潜在信息。既往研究也已证实视网膜血管形态和结构能够在一定程度上反映出全身心血管系统的情况，这为心血管疾病诊疗及防治提供了一个全新的思路。眼底影像学检查具有无创、快速、经济等优势，易于大范围的推广，如果再加上人工智能进行数据处理优化，将具有极高的临床应用价值。CHANG等［20］结合眼底彩照和深度学习预测全身的动脉粥样硬化，发现深度学习眼底动脉粥样硬化评分是心血管疾病死亡的独立危险因素。POPLIN等［21］将深度学习应用于眼底彩照，发现单独利用眼底彩照即可预测多种心血管危险因素，包括年龄、性别、吸烟状态和收缩压等。上述危险因素都是心血管疾病风险评估计算器的核心组成部分，表明利用视网膜图像信息可直接快速地预测心血管疾病发生风险。通过心血管风险评估可为患者制定更加个性化的治疗方案，早期干预并提高患者的预防意识和依从性［22］，但该模型仍需在不同人群的数据集上进行进一步的验证。目前人工智能在视网膜图像处理方面已经不仅仅局限于眼底彩照，OCT、OCTA等影像学技术也逐步应用于人工智能系统，并且开始从单模态、单任务跨越到多模态、多任务。

眼底血管信息能无创便捷地获取，可反映心血管系统的健康以及未来病变的可能性。视网膜图像中包含丰富的心血管危险因素的信息，如年龄、血压以及主要心血管不良事件等。利用先进的人工智能技术可以将其精确量化，推动视网膜图像在心血管疾病诊疗中的应用。但目前该领域的研究主要针对高血压及冠心病，关于CHD的研究较少。

3 CHD手术风险预测研究

手术风险评估可有效改善患者预后，近年来，关于心脏手术风险预测模型日益增多并不断验证，一部分模型已应用于临床实际工作，如心脏瓣膜手术风险评估、冠脉搭桥手术风险评估。但由于先天心脏病病种繁多，手术方式众多，目前仍缺乏统一有效的风险预测模型用于临床实践。

3.1 CHD手术风险评分系统目前，已开发一些手术风险评分系统用于评估CHD手术风险，其中包括CHD手术风险分级评分⁃1（RACHS⁃1）、亚里士多德评分及美国胸外科医师协会⁃欧洲胸心外科协会CHD手术死亡评分（STAT）。

RACHS⁃1评分系统最初是在1996年由波士顿儿童医院团队提出的，该评分将207例手术按照手术死亡风险分成6个不同类别。后来根据临床经验，添加了三个临床因素：手术年龄（≤30 d、30 d～1岁、≥1岁）、早产及非心脏的先天性结构异常如气管食管瘘，增加了该模型的区分能力。但随着手术技术、设备、麻醉和护理水平的进步，RACHS⁃1评分经常会过度预测手术死亡风险。亚里士多德评分最初是在1999年由国际儿科心脏外科学会专家委员会成员提出，包括亚里士多德基本评分（ABC）和亚里士多德复杂评分（ACC）。该评分根据手术死亡、并发症的可能性以及手术的技术难度，对手术进行赋分并分为4个风险等级。ACC在ABC基础上纳入了更多个体化信息（如解剖病变、手术年龄、再次胸骨切开等手术相关因素，体重、早产等一般因素，术前败血症、肾功能衰竭等临床因素及十二指肠闭锁、肛门闭锁等心外因素），能够用于个体化的术后风险评估，但计算ACC需要大量的个体数据，应用较为复杂。RACHS⁃1评分和亚里士多德评分均是根据专家共识形成的较为主观的评估系统，2007年O′BRIEN等提出的STAT评分系统是根据STS⁃EACTS多中心数据库中每个心脏手术患者的真实数据对病死率进行分层，并根据手术死亡率的高低分为5个风险级别。由于STAT评分的客观性，在随后对比研究中发现STAT预测效能优于RACHS⁃1及亚里士多德评分［23-24］。

目前，CHD手术风险评分尚未能广泛应用于临床实践中，可能与以下几个方面有关：首先，不同国家、不同机构疾病谱存在显著差异，手术风险评分在不同人群中预测能力不同；其次，随着手术技术的进步和护理水平的提高，手术方式及预后均会改变；最后，CHD手术方式较多，手术风险评分未能包括所有术式。仍需进一步探索更加简便、普适的手术风险评估手段。

3.2 手术风险相关影响因素CHD心脏手术风险评估系统仍不完善，寻找与手术预后相关的危险因素、建立手术风险预测模型是目前研究的热点。既往研究显示，术前生理状态、心功能、营养状况及术中相关指标等都可能影响到术后的预后和恢复情况。研究发现术前紫绀患者的晚期不良事件和并发症的发生率均较高，这可能是由于术前紫绀影响CHD患者心肌三磷酸腺苷和心功能有关［25］。紫绀型CHD患者应视为心脏手术的高危人群，应及时采取积极的干预措施。PAGOWS⁃KAKLIMEK等［26］研究发现CHD患者手术年龄、术前机械通气、术前心肌功能障碍、手术的复杂性和持续时间以及术后并发症均会导致术后ICU住院时间的延长。KOGON等［27］发现男性、纽约心功能分级3/4级、2次合并大手术及体外循环时间>100 min是术后主要不良事件发生的危险因素。其他一些研究发现氨基末端脑钠肽前体［28］、营养不良等［29］也会影响CHD患者术后预后。上述研究结果表明，CHD心脏手术较为复杂，受到众多因素的影响。目前，关于CHD手术危险因素的研究仍在探索中，尚未建立统一、标准的手术风险预测模型。

3.3 微循环与心脏手术预后微循环是凝血、免疫反应、炎症反应及稳态调节等发生的主要场所。体外循环下心脏手术可引起全身炎症反应综合征［3］。许多因素，如手术创伤、失血、输血、低温、低灌注和体外循环本身都可能促进这种炎症反应。研究［30］显示手术本身及围手术期的干预措施都可能在微血管水平上影响器官灌注，且早期微循环的灌注不足对术后并发症发生有预测作用。NAM等［31］的研究表明心脏手术后微血管反应性的降低与术后出血量独立相关。KIM等［32］利用血管闭塞试验和近红外光谱测量心脏术后患者的微血管反应性发现，术后第1天微血管反应性恢复较低的患者并发症发生率更高，住院时间更长。术前微循环评估可预测患者心脏手术后并发症的发生，可能是建立个性化治疗策略的可靠工具。

目前，CHD手术中应用的微循环评估主要是利用视频显微镜技术观察舌下微循环，但该技术只能应用于麻醉及昏迷患者并且舌下微循环的代表性也受到质疑。其他技术有使用短暂血管闭塞或进行热激发的血管反应性测试，这些技术可以评估微循环的最大舒张特性，但并不能真正评估实际的微血管灌注。关注糖萼可能是另一种选择，尤其是对糖萼降解和脱落的生物标志物，但对糖萼的评估仍处于实验阶段［33］。

眼部由于其屈光介质的透明性，可作为反映全身微循环的窗口，是观察心脏手术微循环研究的一个理想部位。微循环的改变通常在早期阶段［34］，对疾病的发生进展具有良好的预测作用。随着眼科便携式眼底彩照、OCT等设备的应用，将使眼底微循环监测更加方便快捷。但目前仍然没有关于眼底微循环与先心病手术相关的研究，关于眼底微循环在CHD患者手术风险评估中的应用价值仍有待进一步探索。

4人工智能在心脏手术风险预测中的应用

心脏手术风险预测模型起源于20世纪80年代，随着大规模的心脏手术登记系统在北美和欧洲的诞生以及计算机技术的发展进步，心脏手术的风险评估系统才逐步发展起来。目前，大部分心脏手术风险预测模型都是基于logistics回归建立的。近年来，人工智能的发展迅速，在“大数据”处理方面具有显著优势，一些新的建模方法可能给手术风险预测模型带来全新的发展，具有良好的应用前景。

ZENG等［35］基于2 308例CHD患者手术数据，利用XGBoost机器学习方法开发和验证了预测术后并发症的模型，其AUC可达到0.82。宋晓琪等［36］综合手术复杂性和年龄、身高、手术史等术前危险因素，利用机器学习建立CHD患者术后住院病死率的预测模型，AUC可达到0.889。机器学习可以提高术后并发症的风险预测效能，但上述两个模型并不能根据患者的不同风险来管理和预防术后并发症，因为在模型中的重要特征主要是不可修改的人口统计学特征、手术类型和先天性缺陷类型等，临床医师并不能根据风险评估模型制定患者管理策略。因此，为了预防并发症和改善患者预后，进一步的研究应在机器学习方法的预测模型中考虑纳入可修改风险因素。利用先进的人工智能技术建立准确、可靠的手术风险预测模型，为临床医生的临床决策提供参考信息，是未来研究努力的方向。

5 总结与展望

CHD是最常见的先天性缺陷，给患者家庭及社会带来了沉重的经济负担。手术是CHD的有效治疗方式，准确的术前风险评估对医疗策略制定、资源配置优化、预后判断及医疗质量提高均有重要的意义。然而，CHD的解剖诊断和外科手术方式较多，目前尚缺乏准确有效的手术风险评估方法。未来仍需进一步研究建立准确、可靠、便捷的风险预测模型应用于临床实践。