维生素D与妊娠期糖尿病的相关研究进展

王昕钰 ，李巧云

（1.郑州大学第五附属医院妇产科，河南 郑州 450000；2.郑州大学第五附属医院妇产科，河南 郑州 450000）

0 引言

妊娠期糖尿病（GDM）是糖尿病的一个重要亚型，是指在妊娠期间首次发生或被识别的不同程度的葡萄糖耐受不良[1]，GDM除了会导致大、微血管的损伤外，还与孕妇的流产、畸形、感染等关系密切[2]。流行病学调查显示，GDM的发病率在世界上呈逐年升高趋势。在全球范围内，估计每7个活产中就有1个受到影响。患有GDM的个体也有可能在将来患上2型糖尿病，她们的后代也有可能在以后的生活中患上儿童肥胖和2型糖尿病[3]。Chawla A等研究发现，亚洲女性是罹患GDM的高危因素，其患妊娠期糖尿病的概率是白人女性的5-10倍[4]。自1969年Haussler和Norman发现了人体内存在维生素D受体后[5]，医学界对维生素D的研究就日渐增多，诸多临床试验和动物实验表明，维生素D与妊娠期糖尿病发病关系密切，有关二者更进一步的研究，也在逐步开展。本文就维生素D的生物学特点、维生素D缺乏的诊断标准及维生素D与妊娠期糖尿病的关系作一文献综述。

1 维生素D的生物学特点

大约7.5亿年前，海洋浮游生物类固醇分子首先被阳光分解，从那时起，维生素D相关的甾体化合物就被纳入复杂海洋生态系统的营养链中[6]。

维生素D的本质是一种类固醇激素，与其他维生素不同，它本身并没有生理功能，只有当其转化为活性形式的时候，才能发挥作用。人体一旦通过阳光产生维生素D，维生素D就会被转运到肝脏进行羟基化，产生维生素D的主要循环形式25(OH)D，然后进入肾脏以生物活性激素的形式产生1，25-二羟基维生素D(1，25OH2D)。母体中的25(OH)D可以自由通过人胎盘，胎盘中表达维生素D受体(VDR)的酶CYP27B1可以将25(OH)D转化为1，25-二羟基维生素D(1，25OH2D)[7]。90%～100%人体所需的维生素D是在受到紫外线照射后内源性产生的，只有很小一部分来自外来的饮食，人体可以通过将皮肤暴露于阳光照射下自身合成，当暴露于阳光下时，波长290-315纳米(UVB)的辐射会被皮肤中储存的7-脱氢胆固醇吸收，这种能量吸收会分裂B环，从而形成维生素原D3[8]。维生素D3在体内的转化，然后在肝脏和肾脏中代谢[9]。它能增加肠道对钙和磷的吸收，提高肾脏对钙的再吸收能力，因此它在调节骨骼内环境平衡中起着至关重要的作用[10]。

2 维生素D缺乏的诊断

虽然对于测量血清中25-羟基维生素D的最佳水平未达成一致意见，但大多数专家将维生素D缺乏定义为25-羟基维生素D水平≤20ng/mL（≤50nmol/L）[11-14]。25-羟基维生素D水平与甲状旁腺激素水平呈负相关[15-16,18]。当25-OH-D 水平达到 30～40ng/mL（75～100nmol/L），甲状旁腺激素水平开始稳定在最低点。此外，25-羟基维生素D水平从平均20ng/mL增加到32ng/mL（50～80nmol/L）时，女性肠道钙转运增加了45%～65%。根据这些数据，25-羟维生素D水平为 21ng/mL～29ng/mL（52nmol/L～72nmol/L）可被视为维生素D的相对缺乏，≥30ng/mL可被视为维生素D相对充足[17]。当血清中25-羟基维生素D水平较高时，维生素D中毒为≥ 150ng/mL（374 nmol/L）[18]。

高血糖和不良妊娠结局研究（HAPO）表明，在24-28周时，即使在先前认为正常的怀孕范围内，母体、胎儿和新生儿不良结局的风险也会随着母体血糖的变化而不断增加[19]。在回顾了HAPO研究的结果后，许多国际糖尿病研究小组，包括国际糖尿病和妊娠研究协会（IADPSG）[20]和ADA[21]，都采用了24-28周时的75-g OGTT作为筛查和诊断试验，并定义了新的GDM诊断下限值。这些新标准意味着，与过去相比，将有更多的妇女被诊断患有GDM；例如，在阿联酋，与旧标准相比，使用新标准诊断GDM的病例更多（37.7%vs12.9%）[22]。我国卫生部于2011年7月1日公布了GDM诊断标准，自2011年12月1日起[23]：建议在首次产前检查时进行空腹血糖(FPG)测试，排除既往未确诊的糖尿病，并在妊娠24 ～ 28周进行糖耐量试验(OGTT)诊断妊娠期糖尿病。在全球学术界和专业团体中，关于GDM筛查和诊断的争论仍然存在；例如，在美国，美国妇产科学会继续建议使用2011年旧诊断标准（100g，3h OGTT 试验）[24]。

2.1 维生素D与GDM的关系

妊娠期糖尿病（GDM）不仅影响胎儿及新生儿的健康，对母体也有不可忽视的伤害。在母亲中，GDM与较高的剖宫产风险和晚期发展为2型糖尿病有关。对于后代来说，GDM与巨大儿、产伤、呼吸窘迫综合征、胎儿生长障碍和低血糖有关。妊娠合并GDM的妇女所生的孩子将来患葡萄糖不耐症和肥胖的风险也会增加。与GDM发生相关的各种危险因素包括超重/肥胖、糖尿病家族史等。有研究发现，维生素D与许多不利的母婴健康结局的风险增加有关[25]。这些因素包括子痫前期和妊娠期糖尿病（GDM）的风险增加，母体炎性细胞因子的产生增加[26]、胰岛素抵抗[27]、原发性剖腹产[11]，以及最近母体体重指数（BMI）[28]和产后抑郁症状[29]。对于后代，早产风险的增加[11]、小于胎龄（SGA）的婴儿[11]、新生儿低钙血症[12]、婴儿期佝偻病[30]、哮喘[12]和儿童期肥胖增加[13]已被记录为与母体缺乏维生素D相关的结果。

维生素D在GDM中的作用尤其重要，有新的证据表明，补充维生素D可以增加胰岛素敏感性、改善葡萄糖耐量，并能控制包括妊娠期高血糖在内的代谢变化[31]。维生素D通过结合并激活胰岛β细胞中的维生素D受体来调节胰岛素的生成，从而有助于维持血糖的动态平衡。但维生素D缺乏主要是损害胰腺B细胞功能还是胰岛素敏感性，还是两者兼有，目前尚无明确共识。动物实验研究表明，维生素D缺乏会导致大鼠胰腺胰岛素释放受损[32]，一些小型非随机研究的临床证据表明，补充维生素D后，胰岛素分泌量显著增加[33]。相反，在一些临床研究中，低血清25OHD与胰岛素抵抗有关[34][35]。此外，维生素D还可以通过影响钙稳态间接影响糖代谢[36]。

2.2 目前的研究现状

2000 年，全世界约有1.71亿人患有某种形式的糖尿病。到2030年，估计将有3.61亿人受到这种疾病的影响[37]。妊娠期糖尿病在某些民族中比在普通人群中发病率更高。例如，在英国，有11205名妇女在多种族产前诊所接受妊娠期糖尿病的检测，其中白人女性0.4%，非洲女性1.5%，亚洲女性3.5%-7.3%，印度女性4.4%，大约1%-4%的混血儿患有妊娠期糖尿病[38]。此外，在美国参加产前护理计划的糖尿病患者的种族混合人群中，非洲裔美国女性的血糖控制能力明显低于其他种族[39]。

在一项对居住在悉尼等大都市孕妇的队列研究中发现，48%的孕妇血清25OHD浓度＜50 nmol/l；母体维生素D缺乏是新生儿佝偻病的公认风险，而且对后代以后的骨矿物质积累也很重要[40]。最近的一项研究还发现，缺乏维生素D的母亲所生的婴儿在出生时腿部长度减少[41]，尽管我们尚未发现母体血清25OHD与婴儿出生体重、身长或头围之间存在关联。

埃及的一项研究将80名孕妇分为2组：第1组（n=40）名在第24周～28周被诊断为新发妊娠糖尿病的孕妇和第2组（n=40名）同年龄组未患任何葡萄糖耐量症的孕妇（对照组）。对每位患者进行详细的病史记录、全面体检、75g口服葡萄糖耐量试验、胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）、25-羟基维生素D、血清钙、磷和甲状旁腺素进行评估。结果显示研究组的平均血清维生素D水平之间没有显著差异，维生素D和血清胰岛素水平之间有统计学意义的负相关（r=-0.369）（P=0.019）和维生素D水平与 HOMA-IR 呈负相关（r=-0.336）（P=0.034），这表明尽管血清维生素D水平与胰岛素抵抗呈负相关，但并不能确定其为GDM发生的易感因素[42]。Farrant HJ等人对印度559名孕妇进行了低维生素D对血糖参数的影响的研究，结论表明，血清25-OH-D水平越低，血清胰岛素和胰岛素原浓度越高，然而，这与妊娠期糖尿病的发生无关[43]。Clifton B对澳大利亚307名孕妇进行了另一项研究，在该研究中，他发现孕妇血清中的维生素D与空腹血糖呈负相关，HOMA-IR评价胰岛素及胰岛素抵抗[44]。Martinez等人在西班牙的一项针对妊娠期糖尿病妇女的小型研究中表明，许多怀孕女性的血清中维生素D含量较低，并且通过补充维生素D可以改善空腹高血糖症[45]。2013年，Wei等人研究了维生素D缺乏与不同妊娠结局之间的关系，并得出了妊娠期母亲维生素D缺乏症可能增加子痫前期、GDM和早产的风险的结论[46]。Maghbooli和他的团队在一项对700多名怀孕24-28周的孕妇进行的横向研究中发现与正常血糖对照组相比，实验组母体血清25-羟基维生素D水平较低，他还得出结论，较低的维生素D水平与更高程度的胰岛素抵抗（更高的HOMA-IR）相关[47]。

儿童和年轻人也是缺乏维生素D的高危人群。在波士顿[48]的一项研究中，52%的西班牙裔和黑人青少年和48%的白人青春期前女孩的25-羟基维生素D水平低于20ng/mL。其他研究表明，在美国，42%的15至49岁黑人女孩和妇女以及25%和32%的健康学生的25-羟基维生素D水平低于20ng/mL[49]。生活在赤道附近的人在没有防晒的情况下暴露在阳光下，其25-羟基维生素D-含量高达30ng/mL以上。[50][51]然而，即使在阳光最充足的地区，维生素D缺乏症也很常见，因为大部分皮肤都被遮挡在阳光下。在沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、澳大利亚、土耳其、印度和黎巴嫩，30%至50%的儿童和成人的25-羟基维生素D含量低于20ng/mL[52][53]。美国科学院建议50岁以下的儿童和成人每天摄入足够的维生素D为200IU，51至70岁的成人为400IU，71岁或以上的成人为600IU[54]。然而，大多数专家认为，如果没有足够的阳光照射，儿童和成人每天大约需要800至1000IU[55]。