白头翁皂苷抗肿瘤的研究进展

大连大学慢性病研究中心 辽宁 大连 116622

白头翁为毛茛科植物，别名有野丈人、胡王使者、白头公等，其干燥根可以入药，分布在中国的吉林、辽宁、河北、山东、河南、山西、陕西、黑龙江等省的山岗、荒坡及田野间，如图1所示[1]。白头翁在许多医学典籍当中都有记载具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫的功效，比如《神农本草经》[2]。近年来研究发现白头翁及其有效提取物还具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、舒血管等药理作用[3]。白头翁提取物最主要的是皂苷类成分，目前分离得到有代表性的皂苷类主要有白头翁总皂苷及白头翁皂苷A、B、C、D五种[4]。随着传统中药及其单体应用的蓬勃发展，白头翁皂苷在各种肿瘤中的作用及机制研究也是中药单体抗肿瘤研究的热点之一。由于白头翁皂苷C抗肿瘤作用尚未明确，文献报道较少，本文将对白头翁总皂苷及白头翁皂苷A、B、D的抗肿瘤作用做以综述。

图1 白头翁

白头翁皂苷均为五环三萜类皂苷，其苷元类型主要分为齐墩果酸皂苷元、常春藤皂苷元和2，3-羟基白桦酸皂苷元三类，基本母核结构如图2所示[3][5]。白头翁皂苷总的提取物为白头翁总皂苷，有很多学者利用总皂苷开展抗肿瘤研究工作，也有学者将白头翁皂苷单体提取后做抗肿瘤研究，本文将分别加以综述。

图2 白头翁皂苷五环三萜皂苷母核结构

A.白头翁皂苷A化学结构式；B.白头翁皂苷B化学结构式；C.白头翁皂苷C化学结构式；D.白头翁皂苷D化学结构式

1 白头翁总皂苷的抗肿瘤作用

白头翁总皂苷是从白头翁中提取的主要活性成分，在体外对多种癌细胞具有抑制作用[6][7]。

1.1 肝癌 沈文华等人[8]研究发现白头翁总皂苷碱水产物能够抑制人肝癌细胞SMMC-7721细胞增殖并将其生长周期阻滞在S期，降低线粒体膜电位，上调Cytochrome C、cleaved Caspase-3的表达和下调Bcl-2、Caspase-3的表达，证明其可通过诱导细胞凋亡发挥抗肝癌作用，作用机制与线粒体凋亡途径有关。

罗颖颖[9]等人研究发现白头翁总皂苷、B3、B7、B9、B11均能较强地抑制体外人肿瘤细胞增殖，其中以白头翁皂苷B7抑瘤活性最强。

1.2 肺癌 王蔚等人[10]研究发现白头翁总皂苷可降低Bcl-XL、Bcl-2、cIAP1和生存素蛋白的表达，以及下调VEGF的表达，抑制肿瘤血管的新生；通过抑制IL-6和TNF-α水平来减轻肺部炎性反应，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖与侵袭的作用。

官紫祎等人[11]研究发现白头翁皂苷通过调节核糖体的生物功能、糖酵解/糖异生、碳代谢、蛋白质的生物合成及mRNA的代谢等生物进程来影响人大细胞肺癌细胞NCI-H460的增殖及凋亡，同时可抑制SK-OV-3及SGC-7901细胞的增殖，抗肿瘤作用机制可能与干预MAPK信号通路和调控Caspase途径等有关。

1.3 口腔麟癌 潘炜娟等人[12]研究发现不同浓度的白头翁皂苷可以减弱人口腔鳞癌CAL27细胞迁移与侵袭能力，降低calpain1、N-cadherin蛋白表达水平，增高E-cadherin蛋白表达水平，从而发挥对癌细胞的增殖抑制作用，机制可能与calpain1、N-cadherin表达下调、E-cadherin表达上调有关。

2 白头翁皂苷A的抗肿瘤作用

2.1 乳腺癌 邹晓静等人[13]研究发现白头翁皂苷A作用于乳腺癌MCF-7细胞可促进miR-24-3p的表达并靶向下调RNF2的表达，进而调控miR-24-3p/RNF2影响乳腺癌细胞的增殖及放射敏感性，发挥抑制乳腺癌细胞增殖、增强其放射敏感性的作用。

2.2 肺癌 有研究发现白头翁皂苷A可抑制人肺癌细胞系A549、H1975生长，增加电离辐射对该细胞的杀伤作用，机制是阻滞受照射后细胞G2/M期、诱导其凋亡和抑制其DNA损伤修复蛋白[6]。

2.3 结肠癌 崔亚茹等人[14]研究发现在无血清条件下白头翁皂苷PSA能够显著抑制结直肠癌SW480细胞的增殖，降低葡萄糖的消耗、乳酸和ATP的生成，下调HK-II、PKM2及GLUT1mRNA的表达，诱导凋亡，降低HIF-1d蛋白表达水平，通过抑制肿瘤细胞糖酵解发挥抗肿瘤作用。但是对于HIF-1仅是如何调控糖酵解关键酶的将有待于继续研究。

2.4 骨髓瘤 有研究表明白头翁皂苷A可抑制人骨髓瘤细胞U266增长，使细胞周期停滞在G2期和明显的凋亡，其机制可能与Bcl-2、cyclin-B1等蛋白有关[15]。

3 白头翁皂苷B的抗肿瘤作用

3.1 宫颈癌 任楠楠等人[16]研究发现了白头翁皂苷B4可抑制宫颈癌HeLa细胞中Notch信号通路以及促进自噬相关分子Beclin1和Atg5的表达，进而诱导自噬的发生影响宫颈癌细胞HeLa的增殖和迁移。

3.2 肝癌 薛淑一等人[17]研究发现白头翁皂苷B4可明显减弱Bcl-2蛋白表达、增加Bax、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP蛋白表达、减小荷瘤裸鼠的瘤体积，揭示其对Huh-7细胞及其荷瘤裸鼠有抑制作用，机制可能与上调Bax/Bcl-2比例、活化Caspase-3、裂解PARP、诱导细胞发生凋亡有关。

王海侠等人[18]研究发现白头翁皂苷B4能使肝癌细胞HepG2细胞半胱氨酸蛋白酶3活性显著升高，调控肝癌细胞周期，阻滞G2/M期更替，诱导细胞凋亡，最大抑制率达到71.5%，是肝癌治疗的潜在候选分子，奠定了白头翁药材用于肝癌治疗的理论基础。

周煜[19]研究发现白头翁皂苷B4在肝癌细胞SMMC7721中可以通过PI3K/Akt/m TOR信号通路，诱导SMMC7721细胞发生凋亡和自噬，抑制肿瘤细胞生长，从而发挥抗肿瘤作用。

3.3 结肠癌 李敏等人[20]报道白头翁皂苷B4可逆转对L-OHP产生耐药的人结肠癌细胞LoVo/L-OHP，细胞P-糖蛋白基因表达下降，P-gp表达下降，提示白头翁皂苷B4具有潜在的逆转肿瘤细胞多药耐药的作用。

4 白头翁皂苷D的抗肿瘤作用

4.1 宫颈癌 王冰等人[21]研究发现白头翁皂苷D可以使宫颈癌He-La细胞及肿瘤组织中Wnt蛋白表达量升高，c-Myc、β-catenin蛋白相对表达量降低，且与剂量相关，表明其可通过对Wnt信号通路的调控进而发挥抑制宫颈癌增殖的作用。

4.2 乳腺癌 冯晓灵[22]等人研究发现白头翁皂苷D可以抑制MCF-7细胞的增殖能力，细胞的生存抑制率呈药物浓度依赖性，其机制可能与抑制Wnt/β-链蛋白信号通路的激活、下游蛋白CyclinD1和c-Myc的表达有关。

4.3 肝癌 贺武斌[23]等人研究发现白头翁皂苷D与索拉非尼联合可增强对肝癌SMMC-7721细胞的侵袭及迁移抑制作用，下调CD44V6、VEGF-C、MMP-9方面高于单独使用一种药，说明两种药物联合可协同抑制癌细胞侵袭和转移，联合效果整体优于单药。

白头翁皂苷D可抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖和小鼠H22肝癌细胞实体瘤的生长，抑瘤率达38.67%和41.59%，观察到肿瘤细胞大量变性坏死、凋亡细胞和凋亡小体，证实白头翁皂苷D具有一定的体内、外抗肿瘤作用[24]。

4.4 肺癌 王彦儿等人[25]研究发现白头翁皂苷D可诱导肺癌细胞A549凋亡，下调bcl-2、caspase-3、PI3K、p-Akt、p-m TOR和p-p70S6K的表达，揭示其抗肿瘤作用机制与下调线粒体凋亡途径和PI3K/Akt/m TOR信号通路相关蛋白的表达有关。

有研究表明白头翁皂苷D可有效抑制吉非替尼耐药的人肺腺癌HCC827GR细胞的增殖，其机制与抑制Met的磷酸化及下游信号传导途径有关[26]。

4.5 胰腺癌 白头翁皂苷D

能抑制5种人胰腺癌细胞系(MIAPaCa-2、BXPC-3、PANC-1、AsPC-1和HPAC)的生长、增殖及诱导凋亡，凋亡效应与线粒体膜电位的降低、裂解半胱天冬酶-3水平的上调、Bcl-2表达的下降以及TUNEL阳性凋亡细胞的数量增加有关，并可通过诱导细胞凋亡和降低HIF-1α和VEGF的表达抑制小鼠异种移植胰腺癌细胞的实体瘤生长[24]。

综上所述，白头翁总皂苷及其单体的抗肿瘤作用及机制如下表1。目前有研究报道白头翁总皂苷是一个复合物，其有效物质不是某一成分，是不同成分作用于不同靶点，产生协同作用或相加作用，体现了中药多成分、多途径、多靶点的作用特点[27]。白头翁总皂苷抗肿瘤作用是否是各单体作用的协同作用等研究未见报道，但各类单体的研究表明其抗肿瘤作用机制主要集中在调控细胞周期和线粒体途径上，未来针对白头翁皂苷的研究可在此方面进一步深入阐述。

表1 白头翁总皂苷及其单体的抗肿瘤作用及机制汇总表

宫颈癌 抑制细胞Notch信号通路，诱导细胞自噬白头翁皂苷B 肝癌 调控肝癌细胞周期；干预PI3K/Akt/mTOR信号通路；诱导细胞发生凋亡和自噬结肠癌 逆转肿瘤细胞多药耐药性宫颈癌 调控Wnt信号通路，抑制细胞增殖乳腺癌 抑制Wnt/β-链蛋白信号通路的激活及CyclinD1和c-Myc的表达白头翁皂苷D 肝癌 抑制细胞侵袭和转移；诱导细胞凋亡肺癌 下调线粒体凋亡途径和PI3K/Akt/m TOR信号通路相关蛋白的表达胰腺癌 抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡

5 展望

近年来研究发现白头翁还有抗氧化、免疫活性、抗病毒等功能。白头翁是一种传统中草药，在我国多个地区均有分布，资源丰富，并且还可以人工种植栽培白头翁[28]，所以不用担心药物的来源。白头翁还可以用来制造生物农药和除草剂，具有很好的开发前景[29]。将白头翁皂苷投入药物生产，不仅为临床上结肠癌患者以及其他癌症患者的治疗提供可行有效的方法，创造医学价值，还可以形成一条新兴产业链，带动一个地区的经济发展，具有极高的经济价值。深入研究白头翁皂苷及其单体成分在各种肿瘤中的抑制作用及机制，对抗肿瘤新药研制及开发提供依据，具有重要的意义，也有利于进一步开发利用传统中草药，实现传统中药现代化。