幽门螺旋杆菌感染和抑郁症的相关性

郭宇弘，曹峰

(贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002)

0 引言

抑郁症是一种由多种原因引起的以持续心境低落为主要特征的一类临床常见的精神疾患[1]，患病率很高。据世界卫生组织的调查报告显示，全世界目前大约有3.5亿人患有抑郁症[2]，并且呈不断上升趋势。这一趋势可能与社会因素、环境因素及胃肠道菌群改变等有关。抑郁症的迁延不愈和反复发作对预后有着负面影响，这不仅成为全球疾病负担的重要原因，也会出现一些精神疾病的合并症[3]。抑郁症发病机制复杂，通常认为与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)异常、炎性因子激活和神经递质减少等因素有关[4]。H.pylori是引起胃炎、消化性溃疡甚至胃癌等消化系统疾病的致病菌。有研究显示H.pylori感染可诱导中枢神经系统炎症相关机制进而影响情绪及大脑活动。本文就H.pylori感染与抑郁症的关系及其潜在可能机制作一概述。

1 H.pylori流行病学

H.pylori是临床上常见的致病菌之一。有研究指出，慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病的发生、发展与H.pylori感染密切相关[5]。世界范围的内H.pylori感染分布广泛，据统计全世界患病率达20%～80%[6]，而我国的平均感染率已达到56%[7]。

H.pylori属革兰阴性菌，表现为单级、多鞭毛、螺旋弯曲状，是定植在胃黏膜上皮表面和粘膜间层之间的微需氧细菌，主要通过消化道传播。一般情况下，胃能够分泌胃酸、胃蛋白酶等方式实现自我保护。感染H.pylori后，其会借助一侧鞭毛提供动力穿过黏膜层进入胃部，并通过黏附素与上皮细胞紧密结合，避免了随胃部蠕动而被排出；另一方面H.pylori所富含的尿素酶，可以水解产生氨，形成保护层，抵抗胃酸侵蚀，并且能够改变胃内的高酸环境。其次H.pylori在胃内定植后会释放相关毒素，如细胞毒素相关蛋白A(CagA)、空泡毒素A(VacA)等。CagA通过影响胃上皮细胞的基底形成、细胞骨架变化、细胞的增殖以及刺激胃上皮细胞分泌白介素8(IL-8)等影响宿主细胞[8]；VacA作为一种分泌蛋白，能与肥大细胞结合进而诱导炎性因子的释放，加重胃黏膜损伤。这些都是H.pylori能够定植于胃内的条件。

2 抑郁症发病机制

2.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴异常

研究提示，机体内菌群能在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的发育和调控中发挥重要作用。通常抑郁症患者都伴随有HPA轴的功能亢进和外周血皮质醇的上升。当外界应激刺激大脑时，皮层向下丘脑传递信号，HPA轴增加皮质醇浓度以及脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素。通常情况下，应激会导致体内糖皮质激素一过性增高，但长期反复的应激会使机体内的糖皮质激素保持在较高的水平。海马神经前体细胞富含糖皮质激素的受体。因此较高水平的糖皮质激素会损伤海马神经，导致海马区的缩小。机体伴随着HPA轴的改变，损伤海马细胞而出现情绪低落等抑郁状态。

2.2 炎性因子激活

细胞因子通过自分泌、旁分泌和内分泌发挥作用，在创伤、免疫和感染过程中被激活。细胞因子具有传递细胞间信息、参与体内动态平衡和修复受损组织的作用。根据细胞因子的作用机制，可被分为促炎性因子和抗炎性因子，前者包括IL-1、IL-6、TNF-α等，后者有IL-3、IL-4、IL-10等。炎性因子在生理状态下可促进神经的形成，而在过度的炎症应激状态下，反而会破坏神经的形成、影响神经元的正常功能[9]。IL-1、IL-6及 TNF-α等炎性因子主要是通过氧化应激、萎缩、兴奋性毒性等导致神经元的功能异常[10]。研究表明[11]增加炎症所产生的细胞因子，如L-6及TNF-α和IFN-γ，可能会活化吲哚胺-2，3-脱氧酶；而糖皮质激素会引起氨酸-2，3-双加氧酶的活化。作为5-HT前体的吲哚胺-2，3-脱氧酶和色氨酸-2，3-双加氧酶在炎症因子的影响下，限制了5-HT的形成，进而降低了人体快感。细胞因子之间通过相互作用，调控神经内分泌系统，影响氧化应激、神经凋亡等，进而影响抑郁症的发生、发展。

2.3 神经递质分泌异常

神经递质是神经细胞之间的交流使者，在个体心理和行为中起着重要作用。抑郁症的发生、发展与神经递质的异常密切相关[12]。传统的脑源性神经营养因子(BDNF)假说认为，BDNF是神经生长的重要调节因子，BDNF的水平降低和神经细胞凋亡的增加都可引起抑郁症状。抗抑郁治疗通过增加脑内BDNF等神经营养因子和生长因子的含量、减少海马神经元的凋亡，进而促进神经元的生长，达到改善认知和情绪的目的[13]。

3 H.pylori感染对抑郁症的影响

人类胃肠道含有近100种对健康至关重要的细菌，这些微生物对免疫系统的正常发育至关重要。胃肠道菌群通过自身及其代谢产物影响机体，反之机体也可通过神经系统、免疫系统及内分泌系统等途径调控胃肠道菌群，维持机体的内外的动态平衡，这种双向调控的机制称为微生物-肠-脑轴[14]。大量证据表明，胃肠道菌群通过免疫、下丘脑-垂体-肾上腺轴、神经递质三个方面调控情绪及大脑活动[15]。研究表明，胃肠道菌群紊乱与情志疾病的发生发展存在联系，在动物实验也证实，将抑郁症患者粪便中的微生物植入无菌小鼠体内后发现，小鼠出现抑郁样症状[16,17]，进一步表明胃肠道菌群的紊乱与抑郁之间存在联系。并且在胃肠道中也发现许多参与大脑功能调控的神经肽和神经递质，如5-HT、NE、CO、DA等。研究发现，胃肠道菌群可以通过直接改变神经递质的水平，从而对神经元产生影响。

H.pylori作为胃肠道的一种常见致病菌，对胃肠道微生物群和其稳态的影响起很大作用。有研究证明H.pylori的感染可诱导中枢神经系统炎症相关机制和介质，如各种细胞因子和趋化因子的合成，这可能对中枢神经系统炎症和神经退行性变产生影响，进一步发挥调控行为、情绪、抑郁症状和认知能力的作用。

张成[18]在120例功能性胃肠病患者和120例健康人群的对照研究中发现，功能性胃肠病患者的抑郁、焦虑发生率较高，且其胃肠道症状严重程度与抑郁、焦虑程度有关。这说明慢性胃肠疾病与焦虑和(或)抑郁状态直接相关。张燕等[19]对235例慢性非萎缩性胃炎的患者进行调查中发现，伴有焦虑和(或)抑郁情绪患者的H.pylori阳性率明显高于无焦虑、抑郁的患者。这说明H.pylori感染与焦虑抑郁情绪之间存在一定的联系；刘茂霞等在对132例Hp阳性慢性萎缩性胃炎伴焦虑抑郁患者研究中发现[20]，对采用常规四联疗法联合益生菌治疗方案的患者其汉密尔顿焦虑量表评分(hamilton anxiety scale，HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)评分明显低于采用常规四联疗法。初步证明幽门螺旋杆菌感染与抑郁症之间有一定的相关性。研究报道各种消化系统疾病与焦虑抑郁情绪密切相关，因而关注胃肠病患者的心理状态是非常必要。

H.pylori感染可能导致或加重抑郁状态甚至出现抑郁症的机制目前尚不明确。曾有报道发现H.pylori感染引起胃肠道菌群正常生理状态改变，是通过迷走神经引起中枢神经系统发生改变[21]。研究证明细胞因子可以通过单胺类神经递质、HPA轴影响神经可塑性等方面诱导抑郁症发生。H.pylori感染导致机体免疫反应被激活、细胞因子释放，某些细胞因子(如IL-1β、IL-6等)和肾上腺皮质激素释放激素水平升高，导致HPA轴的异常活动，进而机体出现了抑郁症状[22]。研究显示感染H.pylori后，其释放神经毒性导致神经元炎症，引起脑肠轴异常，出现负面情绪[23]。前期的动物实验也得以证实。在感染H.pylori后，小鼠脑组织中的5-HT、GABA含量减少，治疗后二者含量升高，证明H.pylori感染与精神情绪有一定的关系。神经内分泌可导致雌性大鼠出现类似抑郁的行为，提示胃肠道可以通过脑肠轴影响大脑功能，并且诱导行为心理发生变化，故推测H.pylori感染是通过引起胃内炎症进而使机体产生抑郁情绪[24]。

综上所述，诸多流行病学和基础研究提示胃肠道菌群与抑郁症之间存在联系。H.pylori作为常见的致病菌，其通过内环境和神经反馈等作用导致炎症反应和内分泌调节。H.pylori感染后机体的变化与抑郁症的变化基本相似，临床上H.pylori阳性的患者出现抑郁状态在十分常见，但在动物实验范畴尚未被探讨和研究。H.pylori感染是否足以使抑郁症发病目前尚不可知，仍有待进行。