联合应用阿帕替尼与吉非替尼治疗晚期肺癌并发急性 心肌梗死1例

刘杰，徐治国

(陆军第七十八集团军医院内科，黑龙江 牡丹江 157011)

1 临床资料

患者，女，82岁，以“胸闷4月、右腕背侧肿痛2天”为主诉入院。发现“右肺腺癌伴多发转移”3年余，已行靶向药物吉非替尼治疗，4月前胸闷、气短加重，复查胸部CT提示右肺肺癌、右侧胸腔积液，行胸腔穿刺排液并行基因检测，病理诊断“非小细胞性肺癌”，于3月前联合口服阿帕替尼治疗，2天前右腕背侧出现水肿，胸闷仍重，伴有乏力，遂住院。既往有冠心病、高血压病史，规律服用单硝酸异山梨酯、硝苯地平片，血压控制在130/70mmHg。入院查体：双手皮肤颜色暗红，右侧腕背部可见浮肿，有大疱型皮损，皮温高，有触痛，脉搏可触及，右侧手指末端触觉减退。入院后考虑为阿帕替尼导致的手足综合征，遂停止口服阿帕替尼，并予湿敷、营养神经等治疗，入院后第4天夜间出现心前区不适、心慌、气短，伴下颌震颤。查体：两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率120次/分，律齐，心音可，各瓣膜区未闻及心脏杂音。急查心电提示V4-V6导联ST段抬高，异常Q波，急查血常规、电解质、心肌酶谱、凝血功能示：WBC 9.47*109/L、RBC 4.19*1012/L、HGB 132g/L、PLT 124*109/L， K 3.06mmol/L↓、Na 129.5mmol/L↓、Ca 1.19mmol/L↓、CK 783U/L↑、 CKMB 32U/L↑、FIB 6.33g/L↑、D-二聚体 4.739ug/mL↑。立即予扩冠、改善循环、营养心肌、补充电解质等治疗，6h后复查心电提示V2-V6导联ST段广泛抬高，复查心肌酶谱：CK 824U/L↑、 CKMB 36U/L↑。诊断为急性广泛前壁心梗，立即予阿司匹林肠溶片300mg、硫酸氢氯比格雷300mg嚼服，继续扩冠、利尿、降低心率、改善循环、保护心肌、营养支持等治疗，病情继续恶化，出现癫痫发作、呼吸衰竭、频发室速、心源性休克，经镇静、纠正心律失常、辅助呼吸、补液、升压等抢救治疗无效后死亡。

2 讨论

肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤之一，很多肺癌患者确诊时已处于晚期[1]。随着治疗手段的进展，癌症患者的预期寿命已被提高。在癌症幸存人群中，心血管疾患成为主要死因[2]。多项研究表明，肿瘤细胞可分泌促凝血蛋白、纤维蛋白溶解蛋白以及炎性细胞因子，且自身与其他血细胞之间产生相互作用的促凝特性，共同引发了血小板聚集和血栓形成[3-6]。高凝状态或凝血机制的激活可能导致了肿瘤患者血栓形成、急性心肌梗塞及其他心脑血管不良事件。Bharadwaj Aditya等人研究发现[7]，肺癌与主要不良心脑血管事件和高住院死亡率相关。大多数癌症幸存患者在发生心肌梗死时倾向于选择保守治疗，其住院死亡率和主要心血管不良事件的发生率更高[7]。对于无抗凝禁忌的恶性肿瘤患者，应进行预防性抗凝治疗，以降低血栓并发症的发生率[5]。

本例患者晚期肺癌并处于进展活动期，既往有冠心病、高血压史，结合心梗发作后急查的凝血功能提示FIB、D-二聚体升高，患者入院前已经存在血栓形成的病理基础，动脉粥样硬化、凝血功能异常、血液动力学异常均有可能参与急性心肌梗死的发生。患者住院后并未及时启动抗凝药物治疗，也未启动抗血小板类药物的一、二级预防和治疗，可能使患者丧失了阻断急性心肌梗死发生的最后机会。尽管在确认患者发生了急性广泛前壁心肌梗死的诊断后，立即给予阿司匹林和氯吡格雷药物对抗血小板聚集，但肿瘤患者血栓形成后继发急性心肌梗塞的处理十分复杂，预后极差[8]，患者病情最终进行性恶化并死亡。这提示，晚期肿瘤患者及时行凝血功能检查和预防性抗凝治疗是十分必要的，尤其对合并心脑血管疾病的患者更应考虑积极干预。

值得注意的是，本例患者应用了多种靶向药物治疗。已有研究发现，多种抗肿瘤药物均可导致心血管并发症[9]。吉非替尼应用于一般状态较差的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，药物耐药问题不可避免[10]。甲磺酸阿帕替尼(apatinib)是小分子血管内皮生长因子受体-2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2，VEGFR-2)酪 氨 酸 激 酶 抑 制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，与第一代EGFR-TKI吉非替尼同样具有抗肿瘤血管生成的作用[11]。日本一项研究发现，阿帕替尼联合吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌似乎是一种有效且耐受良好的治疗策略，可能延迟吉非替尼的耐药时间[12]。然而，血管内皮生长因子(VEGFR)可增加内皮细胞一氧化氮酶的产生，诱导舒血管物质一氧化氮的释放[13]。抑制血管内皮生长因子可能增加血管阻力，导致血压升高，诱发或加重心肌缺血。同时，抗肿瘤血管生成也会使血管内皮细胞完整性受到破坏，激活凝血系统和活化血小板，促进血栓的形成[14]。阿帕替尼与吉非替尼同属抗肿瘤血管生成药物，联合用药时，不良反应也相应增加。本例患者在确诊肺癌时已处于晚期，一线治疗方案应用吉非替尼后出现耐药，病情进展，在联合应用阿帕替尼后出现手足综合症，伴有胸闷、乏力，入院后立即停止服用阿帕替尼，但未停用吉非替尼，期间出现急性心梗发作，不能排除联合服用抗肿瘤血管生成药物诱发血栓事件的可能。因此，在临床治疗中，对合并高血压、冠心病等高危因素的患者应谨慎用药，客观评价药物的疗效与风险，加强用药前后的监测，适时进行预防性抗凝治疗的干预，避免严重不良反应的发生。