空气中细颗粒物对女性生殖系统的影响及相关毒性机制研究进展

孙博洋，韩世愈

哈尔滨医科大学附属第四医院妇产科，哈尔滨 150000

空气污染会对人体健康产生不利影响，导致发病率和病死率上升，预期寿命缩短［1-2］。细颗粒物（PM2.5）作为大气污染物的主要成分，是造成人体健康风险的最重要指标。PM2.5成分复杂，主要包括重金属、碳颗粒、硫酸盐、铵盐以及矿物质等［3-4］，主要源于煤炭和汽车尾气。此外PM2.5具有颗粒小、表面积大、传播距离长、在大气中存留时间久及难以消除的特点。随着研究的进展，我们发现PM2.5的暴露不仅会对呼吸及循环系统造成影响，还会对女性生殖系统产生影响，使内分泌激素水平发生紊乱，影响卵巢储备功能，甚至导致不良围产期结局。目前，关于PM2.5女性生殖系统的影响的相关毒性机制尚不清晰，迄今为止讨论较多的是炎症损伤、氧化应激以及DNA甲基化。现就空气中PM2.5对女性生殖系统的影响及相关毒性机制研究进展情况综述如下。

1 PM2.5对女性生殖系统的影响

女性生殖系统包括内外生殖器及相关组织，具有生殖及内分泌功能。研究［5］发现，含有多环芳烃（PAHs）和重金属的PM2.5具有明显的生殖毒性，PM2.5表面积大可吸附多种有害物质。芳香烃类化合物毒性较持久，会对生殖内分泌系统造成严重影响，导致生育能力降低、排卵异常、以及生殖系统发育障碍［6］。另外，重金属如镉、铅、汞等具有明显的生殖及胚胎毒性［7］。近些年来，生殖发育障碍问题日益严重。与男性相比，女性在整个生育过程中，不仅仅担负着排出卵子的作用，更担负着整个孕育的过程。所以，与男性相比PM2.5对女性生殖系统的影响是更持久且更复杂的。

1.1 PM2.5对女性生殖内分泌激素水平的影响 女性激素主要由下丘脑—垂体—卵巢轴进行调节。雌激素是卵巢分泌的一种重要激素，具有调节女性第二性征及维持生育的功能，同时能够加速颗粒细胞的生长，防止卵泡闭锁。卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）是由垂体细胞释放的两种重要促性腺激素，可直接与卵巢相应受体结合。研究显示，雌二醇（E2）是雌激素的重要成分。一些动物实验发现，暴露于空气中PM2.5会使妊娠期的大鼠雌激素受体（Era）表达水平下降，从而导致雌激素水平降低［8］。而ZHOU等［9］发现PM2.5的暴露与FSH的水平存在着正相关，提示FSH水平的升高和E2水平的降低反映了同样的问题，即环境中PM2.5的暴露会导致卵巢功能受损。LIN等［10］发现，暴露于高浓度的环境空气污染物下的女性发生多囊卵巢综合征的风险明显增高，且PM2.5在体外具有抗雄激素样作用，其可能通过胰岛素抵抗导致雄激素过剩，从而促进了多囊卵巢综合征的发生。此外，PM2.5的主要有毒成分重金属度镉是环境中重要的内分泌干扰物，它可通过直接或间接作用破坏下丘脑—垂体—性腺轴从而影响机体激素水平的分泌［11］。

1.2 PM2.5对女性卵巢储备功能的影响 卵巢是女性的重要性腺，具有生殖和内分泌功能，其所分泌的激素会引起生殖系统周期性变化。卵巢的储备功能是衡量女性生殖能力的重要依据。临床上常用来评估卵巢储备功能以及卵泡质量的指标包括基础性激素水平、抗苗勒氏管激素（AMH）、抑制素B（INHB）以及窦卵泡计数。当卵巢中剩余卵泡的数目和质量降低时，就会影响女性的生殖潜能。活跃的卵巢对不良环境因素刺激非常敏感。PM2.5的主要毒性成分多环芳烃广泛存在于燃煤、机动车尾气以及香烟烟雾中，是一种具有高毒性和持久性的有机污染物。其中苯并芘（Bap）是PAHs中最具致癌性的成分，它可抑制滤泡生长，导致滤泡窦闭锁。实验发现Bap浓度每增加一个单位，则卵巢早衰的发病率将提高2.191倍［12］。一项动物实验发现，暴露于中剂量（40毫克/毫升）和高剂量（80毫克/毫升）PM2.5的大鼠，其体内闭锁卵泡数发生了增加，窦卵泡数和AMH水平发生减少，而AMH水平的下降可提示卵巢储备功能不足［13］。另外CAMLIN等证实，将妊娠期和哺乳期的小鼠暴露于香烟烟雾中，会导致下一代小鼠原始卵泡的数量显著降低，从而影响下一代的生育能力［14］。此外OGLIARI等［15］也发现，产前和产后宫内暴露于一定量的PM2.5会影响雌性小鼠的生殖潜力，且当暴露的小鼠性成熟后其过早绝经的风险也发生了增加。总之，PM2.5是导致女性卵巢储备功能降低的重要因素。

1.3 PM2.5对女性围产期的影响 PM2.5的暴露会对女性围产期造成不利影响，如早产、流产、胎膜早破、低出生体重儿、胎儿缺陷等。研究发现，暴露于PM2.5、PM10会导致女性不孕率上升而受孕率降低，且PM2.5的影响更为强烈［16］。一项关于出生队列的研究表明，不同孕期暴露于环境污染物PM2.5会导致不同的妊娠结局，妊娠27～30周间暴露于PM2.5与早产呈正相关，而38～42周暴露于PM2.5与低出生体重儿呈正相关，因此我们推测孕妇对于空气污染物的暴露存在着特定的敏感期［17］。另外，HU等［18］的一项病例对照研究报道称，早期流产率增加可能是受到环境PM2.5的影响，但也有人认为与空气污染相关的流产风险的增加可能是由于怀孕前子宫环境的变化造成的。2004—2012年间，PEREIRA等对纽约的孕妇进行了调查，结果显示在有限的时间内PM2.5的暴露导致胎膜早破发生率上升，但并没有观察到持续的增长趋势［19］。瘦素（LEP）作为一种胎盘激素在胚胎植入、宫内发育以及胎儿生长等过程中发挥着重要作用。GARONNA等［20］证实，LEP可通过激活MAPK和Akt等信号转导通路促进胎盘细胞增殖、保证胎盘发育成熟。而PM2.5的暴露会降低胎盘LEP的含量，进而对胎儿生长发育产生不利作用。总之，我们可以发现PM2.5的暴露会对妊娠产生不利作用，但仍需更深入的研究来证实。

2 PM2.5对女性生殖系统影响的相关毒性机制

生殖毒性已逐渐被认为是系统毒理学不可或缺的成分。越来越多的研究证明，PM2.5会对生殖系统造成影响。迄今为止，关于PM2.5对生殖系统影响的相关毒性机制讨论最多的是炎症损伤、氧化应激以及表观遗传学修饰。

2.1 PM2.5的炎症损伤机制 炎症损伤是机体应激反应的一种表达方式。应激反应会影响机体炎症因子的表达，从而导致异常免疫反应。炎症损伤机制是PM2.5颗粒致病机制之一，PM2.5可经呼吸系统进入人体，通过影响肺部炎症细胞因子促进促炎因子和趋化因子的生成，诱导更多的黏附因子产生级联放大效应，进一步影响循环系统从而导致全身炎症的发生，最终对机体各种组织和器官产生不良影响［21］。研究发现PM2.5可通过多种途径诱导炎症因子表达，其可通过刺激并提高机体转录因子和炎症相关因子编码基因的转录水平，从而引起炎症损伤。核转录因子-κB（NF-κB）是最早参与炎症损伤的核转录因子之一，PM2.5可激活NF-κB因子，而NFκB可通过一氧化氮合酶进一步激活一氧化氮，产生叠加作用显著加剧下游反应，导致机体炎症细胞的恶性循环。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是关键的促炎因子，可诱导大量炎症介质形成。白细胞介素-6（IL-6）就是其中之一，它是一种多能性炎症因子，可增强多种炎症介质，促使炎症细胞聚集，导致级联反应［22］。另外，动物研究实验也证实，暴露于PM2.5的小鼠除肺泡灌洗液中中性粒细胞增多外，其体内炎症因子IL-6和TNF-α也增多［23］。这些均可表明炎症介质参与了PM2.5进入机体引起的炎症反应。

2.2 PM2.5的氧化应激损伤机制 人体的氧化系统以及抗氧化系统处于动态平衡状态。当细胞受到氧化应激刺激时，体内活性氧（ROS）将会增多，而抗氧化物质的活性降低，从而打破这种平衡。自由基引起的氧化损伤被认为是PM2.5产生生物活性的重要机制之一。在女性生殖系统中，ROS的增多会对卵泡的生长、卵子的发育、成熟及受精等进程产生不利作用［24］。另外ROS是诱导细胞死亡的重要因素，生精细胞的损伤与ROS密切相关。研究发现，孕妇在怀孕前或怀孕期间暴露于PM2.5颗粒物会显著降低生殖器官的抗氧化能力，产生ROS引起氧化应激反应，最终破坏生殖功能［25］。此外，PM2.5中主要毒性成分多环芳香族羟基有机物和重金属均可产生ROS，8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）是由一个羟基连接到鸟嘌呤的第8个碳上形成的，它是DNA氧化损伤的敏感标记物。研究［26］发现，在平衡身体质量指数等其他因素后，与对照组相比经常暴露于机车尾气的人群尿液中8-OHdG含量显著增加。另外LU等的研究［27］也证实，PM2.5中的多环芳烃和重金属也会导致机体细胞DNA氧化损伤。

2.3 PM2.5改变DNA甲基化水平 表观遗传学修饰是探究空气污染对生殖系统作用的重要途径之一。DNA甲基化是指以S-甲硫氨酸为甲基供体，通过共价键结合的方式获得甲基基团的过程。DNA甲基化作为表观遗传学的重要组成部分，由于其对外部环境的敏感性已逐渐成为环境暴露的重要标志，同时也与环境暴露对健康的影响有关［28］。DNA甲基化的建立和消除对早期胚胎发育和晚期个体生存至关重要。越来越多的研究表明，PM2.5暴露可改变基因组中非编码重复元件的DNA甲基化水平，进而影响基因表达。2013年在母体与新生儿研究中，JANSSEN等［29］发现，妊娠早期暴露于PM2.5会改变整体胎盘DNA甲基化水平，从而干扰胎盘生长；随后发现，妊娠期间PM2.5暴露导致胎盘线粒体DNA甲基化水平下降，特别是在妊娠的前3个月。研究［30］表明，PM2.5可诱发胎盘内的氧化应激反应，导致胎盘组织DNA甲基化。此外，在一项关于斑马鱼的实验中也证实，在胚胎发育早期PM2.5的暴露会影响DNA甲基化的水平［31］。总之，暴露于环境空气污染会导致DNA甲基化的改变。

综上所述，环境中PM2.5的暴露对女性生殖系统的影响是多方面的，尤其会影响女性激素水平的分泌、导致卵巢储备功能降低、造成不良围产期结局。虽然关于PM2.5对女性生殖系统影响的相关毒性机制已有研究，但也只是有一些较浅的结论，目前主要集中于炎症损伤、氧化应激以及DNA甲基化三个方面，故进行系统且深入的研究是发展所必须的。未来将会有更多研究来探索PM2.5对女性生殖系统的影响及相关毒性机制。以此出发，不仅有利于相关疾病的治疗，同时也有利于增强人们保护环境的意识进一步保护女性生殖系统免受损害。