宫颈人乳头瘤病毒感染现状及其疫苗的应用现状分析

龚鸾，任雪英

(1.长治医学院，山西 长治 046000；2.长治医学院附属和济医院妇科，山西 长治 046000)

0 引言

根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)编制的2018年全球癌症统计数据报告称，宫颈癌是世界第四大常见癌症，2018年新增病例569，847例，死亡311，365例[1]。人类乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌及其前驱疾病的致病因子。宫颈的癌前病变包括宫颈上皮内瘤变、宫颈原癌，其中宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)分为低级别病变(CINⅠ)、高级别病变(CINII及CINIII)。不同亚型导致宫颈病变的可能性不尽相同，且有地区差异性。近年来，HPV疫苗研究取得了很大进步，成为目前研究热点。HPV预防性疫苗已经获得食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，但预防性疫苗对于已经感染的患者是无效的；治疗性疫苗是未来治疗宫颈癌的重要方法，但目前还在实验阶段。因此，宫颈癌有望成为可以预防的癌症，为广大女性迎来希望的曙光。及早的认识人乳头瘤病毒感染现状，并制定相应的治疗、预防方法对患者有重大意义。本论文围绕宫颈人乳头瘤病毒感染现状及其疫苗的应用现状进行综述。

1 人乳头瘤病毒基本情况

人乳头瘤病毒是乳头病毒科的成员之一，是一种小(8KB)、无包膜的双链DNA病毒。HPV基因组编码六种早期调节蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和两种晚期结构蛋白(L1和L2)[2]。HPV有感染皮肤和粘膜上皮细胞的倾向[3]。人乳头瘤病毒感染与广泛的病理有关。HPV是良性皮肤疣和青少年呼吸道乳头状瘤病的病因，同样也是低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变(癌的前兆)和浸润性癌的致病因素[4]。德国病毒学家哈拉尔德·祖尔·豪森(Harald Zur Hausen)在20世纪70年代第一个描述了人乳头瘤病毒与宫颈癌的关联[5-6]。现在人们了解到，HPV在宫颈癌的发展过程中是必要的，也与外阴、阴道、阴茎、肛门和口咽癌有关[7-8]。

HPV有200多种类型[9]，根据其致癌潜力分为高风险组和低风险组[10]。虽然大多数人乳头瘤病毒(HPV)感染不会引起症状并自发消退，但持续感染致癌型HPV，即高危HPV，其可能会导致癌前病变和癌症。国际癌症研究机构(IARC)的最新分类将12种HPV类型定义为对人类致癌，即HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59[11]。其中，HPV16和HPV18因其最高的致癌能力而脱颖而出[12]。

1.1 宫颈HPV感染的过程

子宫颈指的是子宫下部约 3cm 左右的窄长圆柱体，由于子宫颈阴道部的上皮细胞为鳞状上皮细胞，而颈管内部是柱状上皮细胞，两种细胞在该处相互移行，就容易受损、发炎以及病毒侵袭，因此该处就会由于感染 HPV 病毒而形成增生，进而随着病情的发展成为宫颈癌。即由宫颈的不典型增生到癌，最终发展为浸润癌，从前期损害到宫颈原位癌的整个发病过程约为10年左右。这个过程可以分为四个阶段：人乳头瘤病毒感染、低度宫颈病变CINI、高度宫颈病变(CINII及CINIII)和浸润型宫颈癌。所以，筛查宫颈癌的目的在于早期发现的癌前病变并给予处理。

1.2 宫颈HPV感染基因型分布特点

根据由ICO / IARC更新至2015年，并由IARC发表有关于HPV与癌症的出版物及Meta分析表明，HPV16一直是世界所有区域中最流行的基因型，在60.5%的宫颈癌病例中检出，在非洲为49.0%，在欧洲为58.8%[13-14]。按照特定的等级顺序，流行的HPV类型是HPV 18/45/31/33/52/58，不同地区之间存在差异。此外，HPV16在鳞状细胞癌中的检出率(61.7%)高于腺癌(50.0%)，而HPV18和HPV45在腺癌中的检出率(分别为32.3%和11.9%)高于鳞癌(8.3%和5.4%)[14]。

HPV16也是最常见的致癌类型，在细胞学正常的妇女中检测占比约3.2%，其次是HPV18(1.4%)、HPV52(0.9%)、HPV31(0.8%)和HPV58(0.7%)，并且也观察到HPV排名的地区差异[13,15]。

宫颈癌前病变妇女中的HPV感染率随着病变严重程度的增加而增加[16]。同样根据由ICO / IARC更新至2015年，并由IARC发表有关于人乳头瘤病毒与癌症的出版物及Meta表明，HPV在全球52.5%的ASCUS病变、74.8%的低度宫颈病变(CINⅠ)和88.9%的高度宫颈病变(CINII及CINIII)中检出。在疾病的所有阶段中，HPV16是最常见的检测到的基因型。HPV16在低度宫颈病变中的检出率为19.3%，在高度宫颈病变中的检出率为45.1%。从正常细胞学到宫颈癌，HPV16型以及HPV18型和HPV45型的患病率显著增加，证实了它们比其他类型的HPV具有更高的致癌潜力，并在感染这些类型后增加了长期癌症风险[17]。

在对中国人乳头瘤病毒基因型分布特点研究中有研究表明，除HPV16 型之外，中国地区HPV 感染的其他主导型别为HPV52 和58 型，合计占人群高危型感染的30 %以上[18]。在CINII及更严重的宫颈病变中，HPV52 和58 也是除了HPV16 型之外的主导型别，其感染优势明显高于HPV18 型[18]。这个结论在中国女性子宫颈HPV型别分布的Meta 分析以及其他汇总分析中也被证实[19-21]。

2 HPV疫苗的应用现状

宫颈癌综合防治由一级预防(避免人乳头瘤病毒的感染)、二级预防(癌前病变的筛查和治疗)、三级预防(浸润性宫颈癌治疗)和姑息治疗组成。宫颈癌的一级预防是通过避免HPV感染来实现的。戒除性生活、一夫一妻制或使用避孕套，这些都不能提供100%的保护，但可以减少HPV感染。而宫颈癌有效的一级预防有赖于接种HPV疫苗。

自2006年以来，预防性HPV疫苗已在全球范围内逐步推出。大型III期随机临床试验和许可后研究和试验已证明疫苗在预防HPV感染和癌症前驱病变方面具有高效、有效和安全的记录[22-25]。目前，有三种HPV疫苗(二价、四价和九价)可以商业化。这三种疫苗都含有HPV16/18的病毒样颗粒(virus-like particles，VLPs)。四价和九价疫苗也含有HPV6/11的VLP。九价疫苗还可以预防HPV31/33/45/52/58[26]。

二价、四价和九价HPV疫苗分别于2007年、2006年和2014年获得许可。四价HPV疫苗用于预防9-26岁女性和男性的生殖器疣、癌前病变或异常增生以及宫颈癌[27]。九价HPV疫苗覆盖了另外5种HPV类型，并被批准用于预防9-45岁的女性和男性的生殖器疣、癌前病变或发育不良病变以及宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌[28]。

二价疫苗对31、35和45型HPV表现出高度的交叉保护，不论其保护的基因型，对CINIII的保护效率达93%[24]。这种交叉保护最近在苏格兰的观测研究中得到证实[29]。四价疫苗则有更强的交叉保护，最值得注意的是对31型疫苗的交叉保护[30]。从公共卫生的角度来看，这三种疫苗在预防主要由HPV16和HPV18引起的宫颈癌方面提供了相当的免疫原性、效力和有效性[31]。根据不同癌症部位的基因型归属，现有疫苗可以预防高达90%的HPV相关癌症[32-34]和相关的癌前病变。

迄今为止，全世界已经接种了2亿多剂预防性HPV疫苗[35]。越来越多的证据证实了疫苗的安全性，美国疾病预防与控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)，持续12年的上市后监测和研究发现，HPV疫苗的安全性良好[36]。来自美国疫苗安全数据链接( vaccine safety data，VSD)的数据显示，2006年8月至2009年10月，通过监测约60万剂4价疫苗接种后不良反应，无证据表明疫苗与晕厥、静脉血栓栓塞、格林-巴利综合征、中风、过敏反应或癫痫发作有统计学上的相关性[36]。

然而，也出现了一系列的安全问题，如注射部位的手臂疼痛、发红或肿胀、发烧、头痛或感到疲倦、恶心以及肌肉或关节疼痛。最近有证据表明，HPV感染可能影响生殖键康和生育[37]。但又有研究表明接种HPV疫苗后的胎儿不良事件主要与自发性流产有关，而疫苗似乎不会增加流产的发生，在怀孕期间、孕周或受孕后立即接种HPV疫苗与不良妊娠结局的风险无关[38-40]。鉴于目前没有足够的证据表明HPV疫苗对孕妇的安全性，所以不建议孕妇接种HPV疫苗，但哺乳妇女可以接种疫苗[41]。

目前，这三种疫苗已得到广泛应用，并有效预防了靶向类型引起的HPV感染。然而，仍然有相当多的人口患有高危HPV感染和相关疾病。这方面有一些限制性因素。首先，限制疫苗接种的主要因素是人口覆盖率和全球疫苗接种量不足。由于缺乏实施有效疫苗接种和筛查计划的资源，发展中国家遭受HPV感染和恶性肿瘤的最大负担[42]。因此，许多女性只有在超过CINI或患上癌症时才能检测到感染。此外，疫苗的高价格使它们无法满足低收入人群的需求。到2016年年中，只有8%的低收入到中等收入国家引进了HPV疫苗，而高收入国家的这一比例为71%[43]。冷链等疫苗的冷藏也限制了发展中国家的大规模部署，这可以通过冻干制剂或热稳定性胶囊制剂来解决[44]。其次，现已成功地开发出了几种预防性疫苗，对健康者可以预防疾病的发生，对获得HPV感染及二次感染的患者也有很好的预防作用，但它们无法清除既定的HPV感染和治疗HPV感染相关疾病。需要能够诱导针对E6和E7蛋白的细胞介导的免疫反应并清除感染细胞的治疗性疫苗。

HPV预防性疫苗旨在诱导针对晚期靶蛋白L1或L2的体液免疫，最终导致抗体诱导和抗原中和。与预防性疫苗相比，治疗性疫苗的主要目的是消除HPV引起的癌前病变和持续感染。早期蛋白E6和E7在HPV感染和大多数宫颈癌及癌前病变中持续表达，而在正常组织中不表达。更重要的是，E6和E7的持续表达对癌细胞恶性表型的诱导和维持至关重要，因此E6和E7是发展HPV感染及相关疾病抗原特异性免疫治疗的理想靶蛋白。在过去的二十年里，针对E6、E7和其他病毒抗原的各种治疗性HPV疫苗得到了广泛的研究，包括基于活载体的疫苗、基于核酸、蛋白质、肽的疫苗和基于细胞的疫苗[45]。

3 展望

人乳头瘤病毒与宫颈癌及其癌前病变的关系已趋于明了，而HPV基因分型在不同地域、不同类型的宫颈病变有不同的分布特点，通过对HPV基因型分布特点进行研究，有助于科学制定个体化预防及诊疗方案。

人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗问世10年来，在预防约95%的接种人群持续感染癌前病变方面显示出了有效性和安全性。并且2020年11月17日，世卫组织正式启动加速消除宫颈癌的全球战略，该战略的目标是2030年所有国家实现90%的HPV疫苗接种覆盖率、70%的筛查覆盖率和90%的治疗覆盖率[46]。故HPV疫苗的更广泛甚至全面的应用有望在各国的努力下获得实现。目前治疗性疫苗还在临床试验研究阶段，仍有很多困难需要解决，但我们有理由相信，随着各国研究人员的努力，宫颈癌疫苗会不断有新的突破，终将踏上新的里程，治疗性疫苗有望成为治疗并清除宫颈癌的疫苗。