质子泵抑制剂提高恶性肿瘤化学治疗敏感性的研究进展

殷玉明，戴允楠，李青山

(承德医学院附属医院肿瘤科，河北 承德 067000)

0 引言

化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段，药物的耐药性的产生是治疗失败的主要原因。如何降低化疗的耐药性，进一步提高疗效是目前癌症临床管理面临的重要问题之一。越来越多的最新证据表明，化疗药物耐药性往往是由肿瘤的酸性微环境引发的，常见的化疗药物多数为弱碱，它们在肿瘤酸性微环境中被快速中和[1]，从而不能进入癌细胞，导致癌细胞内药物浓度降低，产生耐药性。质子泵抑制剂可以通过抑制空泡型质子泵(V-ATPase)的活性来调节肿瘤的酸性微环境，改善化疗药物耐药性，因此，在癌症化疗期间，使用质子泵抑制剂，可以提高抗癌药物的疗效[2]。本文就化疗联合应用质子泵抑制剂的最新研究进展进行综述，以期为恶性肿瘤治疗提供新策略。

1 质子泵抑制剂在肿瘤微环境中的作用

质子泵是一种广泛存在于生物膜上膜蛋白，能逆浓度梯度转运氢离子，其中人体中最常见的包括空泡型质子泵，这种膜蛋白位于溶酶体膜、高尔基体的囊泡膜等小泡膜上，主要参与调节肿瘤微环境的酸性，与肿瘤的发生、发展密切相关，在化疗耐药性中起着重要作用。V-ATPase是一种依赖于ATP的质子泵，它通过运输H+来调节细胞内和细胞外的pH值[3]，V-ATPase的过表达使肿瘤细胞胞质保持中性pH值，从而导致细胞外酸化。Lee等人发现[4]，V-ATPase mRNA的表达升高与存活率低显著相关。肿瘤细胞酸性微环境与肿瘤的增殖、耐药、转移密切相关，抑制V-ATPase会导致细胞膜上的pH梯度丧失，升高细胞外pH值，降低细胞内pH值，从而引起肿瘤细胞生长缓慢和死亡增加。此外，一些人类肿瘤细胞在细胞内溶酶体型囊泡中显示出升高的V-ATPase活性，导致细胞内酸性囊泡中的药物隔离，胞质中的药物通过分泌途径从细胞中被挤出，这与肿瘤细胞对癌症化疗药物的耐药性密切相关。因此，V-ATPase应被认为是开发抗肿瘤治疗的一个有前途的靶点。

质子泵抑制剂(Proton pump inhibitorsPPIs)是目前治疗胃食管反流和消化性溃疡疾病最常用的处方药物之一，目前研究发现，质子泵抑制剂的抗肿瘤作用存在多种机制：第一，质子泵抑制剂通过抑制空泡型质子泵(V-ATPase)的活性来调控肿瘤细胞内的pH值，从而调节肿瘤的酸性微环境，抑制肿瘤细胞的生长，加快其凋亡，进而改变肿瘤细胞的恶性生物学行为[5]；第二，通过调节肿瘤细胞内细胞器的 pH 梯度来改变抗肿瘤药物在细胞内的分布，增加细胞核对药物的摄取，增强肿瘤对化疗药物的敏感性；第三，沃伯格效应提出糖酵解为肿瘤细胞的主要获能方式[6]，乳酸的堆积进一步促进肿瘤的转移，质子泵抑制剂能通过抑制糖酵解关键酶的活性，抑制肿瘤细胞的增殖，并选择性地诱导其凋亡[7]。

2 质子泵抑制剂对化疗增敏作用在细胞水平及动物模型中的研究

Luciani等人[3]研究了不同人类肿瘤细胞系(22个黑色素瘤、2个结肠腺癌、2个乳腺癌和2个卵巢癌细胞系)对常见化疗药物(顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素和长春新碱等)的敏感性与应用PPIs时机的关系，证明PPIs(如奥美拉唑、埃索美拉唑或泮托拉唑)的体外预处理恢复并增加了肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，预处理时间为应用化疗药物前24小时，而同时应用PPIs联合化疗药物并未带来增敏效果。此外，口服奥美拉唑预处理增强了植入黑色素瘤细胞的小鼠对顺铂的敏感性。同时进行了体内实验以证实奥美拉唑和紫杉醇在异种移植小鼠模型中对肿瘤的协同作用。与抑制V-ATPase活性一致的结果是，在肿瘤细胞中PPI的应用增加了细胞外的pH值和细胞内囊泡的pH值，进一步证据表明，用质子泵抑制剂预处理，通过抑制细胞外环境和/或细胞内囊泡的酸化而增强了抗肿瘤效果。因此，PPIs预处理通过靶向肿瘤细胞中的V-ATPase，可增强抗癌药物的抗肿瘤效果和敏感性。

Ihraiz Worood G.等人[8]最新指出，PPIs(兰索拉唑、奥美拉唑和泮托拉唑)也通过诱导细胞凋亡，以剂量依赖性方式抑制不同亚型(MDAMB-231、MCF7和T47D)乳腺癌细胞的生长。PPIs与阿霉素联合应用导致三种细胞株生存力的协同抑制，抑制了细胞迁移。在其他非胃肠道肿瘤的研究中，Lu Xiaodong等人[9]的研究表明，在植入人肝细胞癌细胞的小鼠模型中，对V-ATPase的敲除显著降低了原发性肿瘤的生长，并抑制了肝内转移和肺转移。De Milito，A.等人[10]对植入人黑色素瘤的SCID小鼠的体内研究指出，质子泵抑制剂诱导的肿瘤生长延迟与肿瘤组织中酸碱度梯度的明显降低一致。Lugini，L等人[11]发现兰索拉唑是最有效的抗肿瘤细胞的单一药物，进一步研究了兰索拉唑对多发性骨髓瘤细胞系的疗效，表明这种药物能够诱导对这种恶性肿瘤的强烈肿瘤抑制作用，导致胱天蛋白酶非依赖性细胞死亡。同时，胃癌模型中也得到相似结论，Shen，Y .等人[12]研究得出，PPIs能够抑制胃癌细胞系中的mTOR信号和其他代谢途径，增强阿霉素对胃癌异种移植小鼠的抗肿瘤效果。Zheng，Z.等人[13]的胃癌模型中，PPIs通过抑制增殖、球体形成和5-氟尿嘧啶的化疗耐药性，诱导肿瘤干细胞凋亡。

因此，质子泵抑制剂不仅可以被认为是化学增敏剂，而且可以被认为是一类新的抗肿瘤药物。

3 质子泵抑制剂联合化疗药物在临床中的应用

Ferrari，S.等人[14]进行了一项多中心的历史对照试验研究，该试验评估了在基于甲氨蝶呤(MTX)、顺铂(CDP)和阿霉素(ADM)的新辅助化疗中，PPIs作为化疗增敏剂预处理的试验结果。试验纳入99名患者，试验组于化疗前2日口服埃索美拉唑，每日剂量分别为60mg/天(应用MTX之前)，120mg/天 (应用CDP/ADM之前)。患者于新辅助化疗后接受手术切除肿瘤，将肿瘤坏死百分比等于或高于90%的患者定义为良好应答者(GR)。结果显示，在组织学上，56名(57%)患者中得到GR。而根据组织学组织类型，软骨母细胞组织类型的患者发生GR的比率最高，其次是毛细血管扩张型、成纤维细胞型和成骨细胞型。在对照组中，GR的发生率为47%，根据组织类型，在成骨细胞、成纤维细胞和毛细血管扩张性骨肉瘤组中观察到相似比例的良好应答，而在成软骨细胞骨肉瘤患者中，GR的发生率仅为25%，与埃索美拉唑预处理组的61%相比，发生率明显较低。该研究表明PPIs预处理增加了骨肉瘤患者新辅助化疗的有效性，提高了总有效率。

Wang，B.Y.等人[15]进行了一项转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，MBC)患者中进行的前瞻性研究，旨在评估埃索美拉唑(Esomeprazole ESOM)是否能提高多西紫杉醇和顺铂治疗转移性乳腺癌的疗效。该研究将94名患者以1：1：1的比例随机分配到三个治疗组，化疗方案均应用多西他赛75mg/m2， d1，顺铂75mg/m2，d4，每21天为一周期，其中甲组(多西他赛联合顺铂组n=32)、乙组(化疗前3天应用ESOM 80mg p.o. bid，间歇给药，每周重复n=31)和丙组(化疗前3天应用ESOM 100mg p.o. bid，间歇给药，每周重复n=31)，三组的应答率分别为46.9%、71.0%和64.5 %，中位疾病进展时间(TTP)分别为8.7个月、9.4个月和9.7个月。应用质子泵抑制剂组和不应用质子泵抑制剂组的患者之间存在显著差异(67.7 %对46.9 %，P=0.049)，中位TTP为9.7个月对8.7个月(P=0.045)。而在15名三阴性乳腺癌患者(TNBC)中，这种差异更大，中位TTP分别为10.7个月和5.8个月(P=0.011)。质子泵抑制剂组对OS也有显著影响，分别为29.9个月对19.2个月(P=0.090)，统计学无差异可能与样本量较小有关。结果表明，间歇性高剂量质子泵抑制剂增强了MBC患者化疗的抗肿瘤效果。

此外，Papagerakis，S等人[16]证实，联合PPIs治疗可提高头颈部肿瘤患者的整体存活率。该研究选择最佳多变量预测模型时，质子泵抑制剂的使用与年龄、吸烟状况和治疗方法一起被选为无复发生存率的重要预测因子。研究共回顾分析了596名初治头颈部鳞癌(HNSCC)患者，通过对质子泵抑制剂使用情况的分析确定了327名在头颈鳞癌确诊后2年内接受PPIs治疗的患者，中位随访时间为55个月。在单因素分析中观察到化疗联合应用质子泵抑制剂的患者具有明显更好的OS(P＜0.0001)；同时在多变量分析中也观察到这一结果[P＜0.0001；HR(95%CI)0.55(0.40-0.74)]。

Xiaoyu Wang等人[17]研究了质子泵抑制剂在结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)中的化疗增敏潜力，这项回顾性分析纳入了671名IV期结直肠癌患者。研究观察到在FOLFOX化疗方案组(奥沙利铂85 mg/m2d1；亚叶酸钙 400 mg/m2d1；5-FU 400 mg/ m2d1；1200 mg/m2d2-3)，联合应用PPI患者的OS和PFS优于未应用PPI的患者，差异有统计学意 义(OS：P=0.04；RR=0.72，95% CI=1.02-1.90；PFS：P=0.01；RR=0.67，95% CI=1.10-2.05)，而质子泵抑制剂组恶心和呕吐的发生率(9%)明显低于非质子泵抑制剂组(45%；P=0.01)。

这些研究提供了一个临床证据，表明PPIs预处理可以纳入临床肿瘤学的标准方案。事实上，用PPIs预处理来诱导细胞外肿瘤环境质子化的减少，从而提高抗癌化学和生物药物的有效性。因此，肿瘤碱化可以通过对抗肿瘤化疗耐药性来改善患者的预后[18]。

4 总结

尽管科学界在癌症治疗方面做出了巨大努力，但恶性肿瘤对化疗的反应性在过去几十年中没有太大改变，对化疗药物的耐药性已经成为肿瘤患者治疗中的一个关键问题。因此，研究新的更具体的、毒性更低的抗肿瘤策略已成为一个紧迫的医疗需求。肿瘤微环境酸度越来越被认为是肿瘤进展和耐药性的重要决定因素。因此，在建立新的抗肿瘤策略中，控制实体肿瘤酸性酸碱度的机制被认为是选择性和特异性的治疗靶点。应用质子泵抑制剂，旨在靶向肿瘤细胞外酸性微环境，可以为开发更特异、更有效、毒性更低的抗肿瘤策略开辟道路。当然，需要通过更多的联合应用质子泵抑制剂的临床试验数据，以进一步支持质子泵抑制剂的临床价值，为新的研究提供支持，以期为癌症患者化疗建立新的药物疗法提供重要信息。