中药对高尿酸血症患者肠道菌群影响的研究进展

钟方红，皮特俊章，钟 琴，曹跃朋，刘正奇

(1.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院,贵州 贵阳 550003)

高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)是由于嘌呤代谢障碍导致尿酸(Uric acid，UA)生成过多或/和尿酸排泄减少引起血尿酸水平超过正常值的代谢性疾病。痛风是由于尿酸盐结晶体沉积所致的异质性疾病，越来越多的试验研究证实多数慢性疾病的发生发展与肠道菌群失调有很大关联性。肠道菌群失调会打破肠道微生态系统的动态平衡状态，引起肠道疾病的发生。有学者研究发现炎症性肠病患者肠道内梭状芽胞杆菌群Ⅴa和Ⅳ簇、罗斯氏菌等严格厌氧菌丰度降低，而肠杆菌等兼性厌氧菌、需氧菌丰度增高，他们认为可能是由于肠道组织水肿、毛细血管增生，使肠道局部环境发生改变，氧气浓度升高所致[1]。高洁等[2]进一步研究发现肠道菌群紊乱导致肠道炎症的相关机制可能与影响PPARγ和NF-κB信号通路有关。Feng等[3]通过qPCR法检测便秘患者粪便标本及结肠黏膜菌群后发现，便秘患者结肠黏膜及粪便标本中双歧杆菌属水平较正常人群相比均降低，同时粪便标本中乳酸杆菌属比例也有所减少。因此肠道菌群可能是一些疾病治疗的新靶点。中药口服进入人体后与肠道紧密联系，能在一定程度上影响肠道菌群的种类、数量等；同样地，肠道菌群作为人体与中药相互作用的媒介，能更大程度地激活中药的有效成分。

1 高尿酸血症与肠道菌群的关系

食物在人体内消化吸收是一个非常复杂的过程，其中关键步骤是肠道菌群的调节作用。体内尿酸来源主要是由核酸或一些小分子代谢后产生，体外尿酸来源由高嘌呤食物或核蛋白进入体内转变而来。玛依娜·卡哈尔等[4]通过研究发现高尿酸血症患者肠道内优势菌属与正常人群相比比例下降，正常人群肠道内毛螺旋菌科Roseburia属比高尿酸血症患者少。任科雨等[5]通过试验研究发现高尿酸血症患者肠道菌群中拟杆菌、大肠杆菌所占比例增高，而双歧杆菌、乳酸菌比例减少。乳酸菌可促进嘌呤在肠道吸收，故其数量降低可促使尿酸升高[6]。Cani等[7]研究发现肠道菌群与“代谢性内毒素(LPS)血症”有一定关联性，他们认为前者对于后者有一定诱导机制，进而引发全身性的慢性低度炎症，该学说认为肠道管壁通透性会随着肠道菌群结构的改变而增加，导致进入循环系统的LPS增加。LPS在形成与CD14结合的免疫复合物后，被Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)中的第4型(TLR4)识别，从而引发炎症。另外，邵铁娟等[8]发现肠道菌群可影响肠道黏膜免疫反应中炎症因子、参与体内免疫应答，促进体内尿酸的排泄。

有研究显示，予高嘌呤食物喂养的高尿酸血症模型鹌鹑盲肠内容物及外周血内LPS均呈上升状态，血清、肝脏中黄嘌呤氧化酶(XO)活性提高，血尿酸生成过多，鉴于外周血内LPS来自肠道菌群，肠道菌群的变化会影响外周血内LPS含量，据此可从调节肠道菌群的方向对高尿酸血症进行研究[9]。

2 中药与肠道菌群的相互作用

中药对肠道菌群的调节作用主要体现在两个方面：一是可以促使有益菌数目增多、种类丰富。宋克玉等[10]研究发现经党参及茯苓干预后小鼠肠道菌群结构发生一定的变化，党参能增强乳酸菌的繁殖能力，减弱大肠杆菌的繁殖能力，而茯苓在提升双歧杆菌增殖方面效果明显。试验研究发现予补中益气汤干预肠道菌群紊乱小鼠后可将其肠道内有益菌属恢复至正常状态，如乳酸杆菌、双歧杆菌等[11]。冉域辰等[12]研究发现浓度较低的金银花水提取物在增加双歧杆菌及乳酸杆菌数目上效果显著。二是可以降低有害菌的增殖水平，王俊淇等[13]研究发现，党参脂能有效降低金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等有害菌的生长水平。徐君通过实验研究发现黄连-黄芩药对口服进入肠道后，肠道菌群通过甲基化、去糖基化等作用使其活性成分增加，其代谢产物能抑制体内肠球菌、肠杆菌的生长，增强双歧杆菌、乳酸杆菌的繁衍能力，但其抑制行为更显著[14]。Xie等[15]通过试验发现肠道菌群可抑制禁食诱导的脂肪因子(Fasting induced adipose factor,FIAF)的基因表达，而肝脏、脂肪及肠道中则广泛存在FIAF以抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)，从而防止脂肪细胞对脂肪酸的储存，同时还能促进脂肪酸的氧化。中药黄连提取物小檗碱具有抗菌活性，已被证明可通过抑制肠道微生物的原理来提高FIAF的基因表达，同时促进内脏脂肪组织中能量代谢基因(AMPK1α、PGC1α、UCP2、CPT1α和Hadhb)的表达，进而对抗肥胖和高脂血症。小檗碱能有效调节高脂饮食喂饲的肥胖小鼠的肠道菌群，主要表现在厚壁菌群和拟杆菌门数量显著下降[16]。Chang等[17]研究发现灵芝提取物可降低高脂肪饮食诱导的小鼠肠道内硬壁杆菌/拟杆菌门的比例和内毒素蛋白菌的生产水平，使肠屏障的完整度得以维持，减低内毒素血症的患病率。

肠道菌群能产生裂解酶、氧化还原酶、水解酶等代谢能力强的酶，当中药进入肠道后，代谢酶会对中药中各种成分进行分解，改变其化学成分结构，进而具有增效、增毒和减毒的作用。如番泻叶的主要成分番泻苷本身没有泻下功能[18-20]，肠道内双歧杆菌可分泌β-D-葡萄糖苷酶，将番泻苷水解并转化为大黄酸，从而发挥其泻下功能。Kim等[21]通过体外研究发现，要使葛根素和异黄酮苷最大化地发挥其药效，需通过肠道菌群分解，分别转化为大豆黄素、毛蕊异黄酮。苦杏仁的有效成分苦杏仁苷通过两种不同的给药方式进入大鼠体内后会引起不同反应，第一种方式为灌胃给药，苦杏仁苷在胃肠道内分解生成野樱苷，进而脱糖基代谢成中间产物苯乙腈，生成能引起毒性反应的有毒物质氢氰HCN；第二种方式为注射给药，苦杏仁苷不会引起毒性反应，其主要特点为原型分布和原型排泄[22]。

3 中药治疗高尿酸血症的优势

中医文献对高尿酸血症的病因病机未做明确阐述，但通过长期临床观察发现肥胖并嗜食肥甘厚味的人与清淡饮食者相比更易患高尿酸血症。脾肾虚弱，湿热痰浊聚积，久而成瘀是导致高尿酸血症的主要因素，故多采用补益脾肾、清热祛湿、化痰祛瘀等方法结合治疗。西药治疗高尿酸血症虽然效果明显，但其服用周期较长，一旦停药尿酸水平便会恢复，而长时间口服这类西药会造成肝、肾、胃肠道损坏等不良反应[23-24]，具有一定的限制性。在我国，中医药治疗高尿酸血症有着丰富的经验，中药含有丰富的化学成分，可从多个靶点综合调节机体的机能，临床疗效确切，具有经济、安全、持久性等特点，逐渐受到人们的重视。有研究表明五苓散可通过上调OCT1和OCT2的基因表达，促进潜在有毒化合物的排泄，从而保护高尿酸血症小鼠肾功能[25]。芦丁和槲皮素可通过下调GLUT9、URAT1蛋白及mRNA表达水平，上调有机阴离子转运体OAT1、OCT1、OCT2和OCTN1、OCTN2蛋白及mRNA表达水平而发挥降尿酸作用，同时对肾脏具有一定的保护作用[26]。甜菜碱和荷叶碱具有肾保护作用是因为它们能使高尿酸血症小鼠肾脏OCT1/2和OCTN1/2的蛋白表达水平上调[27-28]。周翔[29]通过试验研究发现，中药和西药对次黄嘌呤联合氧嗪酸钾复制的高尿酸血症模型大鼠的影响存在一定差异，两者均能使模型大鼠的血尿酸水平下降，但化湿降浊方较苯漠马隆比能更好地减轻模型大鼠肾间质损害度，而且不会引起谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的异常。金钱草总黄苷不仅能降尿酸，还可使萎缩的胸腺、脾脏免疫器官有一定程度的缓解，同时缓解肾脏病变[30]。

4 中药对高尿酸血症患者肠道菌群的影响

正常成人每日可产生约700 mg尿酸，主要通过肠道和肾脏进行排泄，肠道作为尿酸肾外代谢的重要途径，可将三分之一的尿酸分解并排出体外[31]。肠道菌群能在肠道内将尿酸进行代谢，主要机理是将尿酸进行氧化，分解成尿囊酸的尿酸酶[32]。中药对高尿酸血症患者肠道菌群起着重要调节作用，对肠道菌群的种类、数量产生较大的影响。因此，有研究者推测中药可能是通过肠道菌群发挥降尿酸的作用。

朱发伟等[33]通过实验研究发现，桑抹茶能有效降低高嘌呤饮食饲料诱导的高尿酸血症动物模型的血尿酸含量及血清LPS水平，增加肠道乳杆菌、拟杆菌等有益菌的数量，因此他们认为模型动物尿酸水平的降低可能是桑抹茶通过改变肠道菌群结构，使血清LPS水平下降，抑制了XO的活性。牛晓曼[34]应用16s rRNA基因测序方法将高酵母饲料喂养的高尿酸血症模型大鼠和正常大鼠对比后发现模型大鼠肠道内厚壁菌门比例降低，拟杆菌和螺旋体门比例升高。给予高剂量的祛浊通痹方干预后，模型大鼠血尿酸水平明显降低，还产生随喂药含量增多而数量也增多的衣原体、脱铁杆菌门两种新菌属，因此她推测祛浊通痹方降尿酸与这两种菌群密切相关。肠道上皮细胞吸收嘌呤核苷酸的主要转运体是浓度型核苷转运体(Concentrative nucleoside transporter，CNTs)，该转运体可继发于Na+形成的高势能，将核苷在逆浓度差的状态下转运入肠上皮细胞，其中主要在小肠上皮发挥生理功能的是CNT2。蔡萌[35]通过对非同源食饵喂饲的高尿酸血症鹌鹑模型研究发现，菊苣提取物可使该模型的尿酸生成关键酶XO、腺苷脱氣酶(ADA)活性下降，降低尿酸含量及其肠上皮细胞通透性，使肠道紧密连接Occludin蛋白表达能力增强，同时他们还发现菊苣可使高尿酸血症鹌鹑粪肠球菌数目增多、双歧杆菌数目减少，因此他们猜测调节尿酸生成关键酶活性、肠道菌群、肠道紧密连接Occludin蛋白可能是菊苣降尿酸的作用机制。此外，也有研究从嘌呤吸收途径切入发现菊苣提取物在下调高尿酸血症大鼠小肠CNT2 mRNA、蛋白相对表达水平和高尿酸血症鹌鹑CNT2蛋白相对表达水平上均有显著的作用，从而使其肠道嘌呤吸收和嘌呤代谢酶活性下降，这也可能是菊苣提取物降尿酸的作用机制[36]。钟琴等[37-38]研究发现苗药痛风停对高尿酸血症疗效显著，安全性好，在抑制黄嘌呤氧化酶活性及hURAT1基因表达的同时使高尿酸血症T基因表达上调，达到同时抑制尿酸生成和促尿酸排泄的作用；同时，他们还发现苗药痛风停可通过上调肠道ABCG2基因表达增加肠道尿酸排泄。

5 结 语

肠道菌群可能是一些疾病治疗的新靶点。中药口服进入人体后与肠道紧密联系，能在一定程度上影响肠道菌群的种类、数量等；同样地，肠道菌群作为人体与中药相互作用的媒介，能更大程度地激活中药的有效成分。两者之间相互作用的分子机制随着代谢组学及宏基因组学等高通量测序技术的发展得到了更深层次的研究。

在尿酸代谢研究方面，目前研究主要针对黄嘌呤氧化酶和肾脏尿酸转运蛋白，在肠道尿酸代谢途径方面研究较少，肠道菌群在高尿酸血症的发生发展和治疗过程中均扮演了重要角色。通过上述众多实验研究和临床观察可发现，同肝脏XOD酶抑制剂及降尿酸的西药相比，传统中医药学具有整体观念和辨证论治的特点，以“病”“证”结合为治疗思路，不仅能有效降低人体内尿酸水平，还对人体器官有一定的保护作用。因此，从尿酸肠道代谢路径为靶点探讨中药降尿酸的作用机制是将要研究的一个重要方向，这将为治疗高尿酸血症开发新药提供新的思路和依据。