年轻乳腺癌患者的临床病理特征分析

朱烨丰，梁碧婵，姜 敏，高迎飞，王 尊

(暨南大学附属深圳市宝安区妇幼保健院，广东 深圳 518102)

乳腺癌是威胁女性健康最常见的恶性肿瘤。与西方发达国家相比，中国乳腺癌发病有年轻化趋势[1]。目前，年轻乳腺癌的定义存在争议。由于年龄的界定对年轻乳腺癌诊疗具有积极影响，欧洲肿瘤学会(ESO-ESMO)年轻女性乳腺癌国际共识指南定义年轻乳腺癌年龄为≤40岁[2]。美国40岁以下乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的比例约13.6%[3]，而中国40岁以下乳腺癌患者的比例约18.8%[4]。与老年患者相比，年轻乳腺癌患者具有更高的局部复发、对侧乳腺癌发生及全身转移的风险，死亡率更高[5]。并且在治疗疾病的同时，年轻患者仍面临生育、哺乳以及追求良好乳房外观的需求。深圳乳腺癌新发病例年均增长15%，远远高于全国3%～4%的增长速度[1]。明确年轻乳腺癌患者的临床病理、生物学特征以及腋窝淋巴结累及的影响因素，对该区年轻乳腺癌的预防、诊治以及改善预后具有重要意义。本研究探讨深圳市年轻乳腺癌(≤40岁)患者的临床病理特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月—2020年5月深圳市宝安区妇幼保健院收治的临床资料完整的原发乳腺癌患者131例，均为女性。其中56例年龄≤40岁的乳腺癌患者作为年轻组，年龄22～40岁，平均(34.0±4.1)岁，包括浸润性导管癌51例，原位癌1例，特殊类型癌4例(化生性癌2例，髓样癌1例，黏液癌1例)；75例年龄＞40岁的乳腺癌患者作为中老年组，年龄41～72岁，平均(53.4±8.5)岁，包括浸润性导管癌65例，浸润性小叶癌2例，原位癌5例，特殊类型癌3例(髓样癌1例，黏液癌1例，乳头状癌1例)。本研究经深圳市宝安区妇幼保健院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 比较指标 (1)临床资料，包括月经初潮年龄、乳腺癌家族史(一级或二级亲属患有乳腺癌)、哺乳史、产次、确诊方式(穿刺活检、麦默通微创活检、切取活检)；(2)肿瘤的生物学特征，包括病理类型、肿瘤的大小，分级、有无脉管癌栓及周围神经侵犯、淋巴结转移、分期、雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人类表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、细胞增殖指数Ki-67以及分子分型；(3)局部手术治疗方式，包括乳腺癌保乳手术、乳腺癌根治术联合乳房重建和乳腺癌改良根治术。

1.2.2 判读标准 乳腺癌临床病理分期参照美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟制定的乳腺癌TNM分期(第7版)标准。组织学分级参照诺丁汉分级标准，综合腺管形成、细胞核多形性及核分裂像进行评分，最终分为Ⅰ级(3～5分)、Ⅱ级(6～7分)和Ⅲ级(8～9分)，分化级别越高，恶性程度越高。分子分型标准参考2011年圣加伦会议的专家共识；ER和PR阳性的定义为免疫组化染色结果中有≥1%的细胞核染色阳性。HER-2检测及判读参照《乳腺癌HER-2检测指南(2019版)》，HER-2(++)患者均行荧光原位杂交检测进一步明确HER-2状态。Ki-67以癌细胞核着色阳性细胞≥20%为高表达，＜20%为低表达。

1.3 统计学方法

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较用t检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

年轻乳腺癌患者所占的比例约42.7%(56/131)。患者的临床资料特点见表1。年轻组患者月经初潮时间更早(P=0.001)，未生育比例更高(P=0.005)。

表1 乳腺癌患者临床资料

2.2 肿瘤生物学特征及手术治疗方式比较

2组患者肿瘤的生物学特征分析，年轻患者组ER表达阴性、分子分型为三阴型乳腺癌的患者所占比例均更高(P＜0.05)。在局部手术治疗方面，与中老年患者相比，年轻乳腺癌患者更多地选择保乳手术或乳腺癌根治术联合乳房重建(P=0.001)。见表2。

2.3 年轻乳腺癌腋窝淋巴结转移与ER、PR、HER-2、Ki-67表达的关系

56例年轻组患者中26例发生腋窝淋巴结转移。分析腋窝淋巴结转移与ER、PR、HER-2及Ki-67表达的相关性，发现年轻组HER-2过表达患者更容易发生淋巴结的转移(P＜0.05)，见表3。

3 讨论

本研究年轻乳腺癌患者所占比例约42.7%，明显高于Li等[4]报道的中国40岁以下乳腺癌患者的比例(约18.8%)。Co等[6]报道深圳年轻乳腺癌所占的比例为30.2%，在其研究中，定义年轻乳腺癌年龄为≤35岁，这可能是导致与本研究结果存在差异的原因。深圳年轻乳腺癌比例高，可能与精神和工作压力、新潮的行为习惯和心理经历(包括性和婚育)、膳食结构改变以及工业化带来的环境雌激素污染和摄入有关[7]。此外，深圳是年轻城市，年龄结构以年轻人居多，也是导致年轻乳腺癌比例高的因素之一。以上提示我们应注意加强年轻女性有关乳腺癌科普知识宣教与筛查，以达到早期诊疗的目的。

本研究回顾性分析了年轻乳腺癌的临床病理特征，发现与中老年人群(＞40岁)相比，年轻乳腺癌人群(≤40)常表现为月经初潮年龄早，并且更多的患者发病时未生育。在肿瘤生物学行为方面，年轻乳腺癌组非管腔型乳腺癌更多见，并且三阴型乳腺癌所占比例更高。HER-2和Ki-67是预测腋窝淋巴结转移的重要乳腺癌生物学标记物[8]，本研究中，年轻乳腺癌HER-2过表达与淋巴结转移存在明显相关，更容易发生腋窝淋巴结转移。这与既往研究报道[9]一致。此外，年轻乳腺癌患者在手术治疗方面对外观的要求更高，更多的患者选择保留乳房的乳腺癌根治术与乳房重建手术。

表2 2组肿瘤生物学特征及手术治疗方式比较

表3 年轻乳腺癌腋窝淋巴转移与ER、PR、HER-2、Ki-67表达的关系

本研究发现年轻乳腺癌患者ER表达阴性的比例高，更容易出现三阴型乳腺癌。这与既往报道[3,5]的年轻乳腺癌的生物学特点是一致的，也符合基于肿瘤异质性分子分型的乳腺癌年龄组流行病特点，认为乳腺癌激素受体阴性与阳性被认为是不同疾病，而ER阴性更容易分布在50岁以前发病的乳腺癌患者[10]。同一分期的三阴型乳腺癌与激素受体阳性、HER-2过表达型乳腺癌相比，复发率高，5年生存率低[11]。因此，在全身系统治疗时多选择蒽环联合紫杉类药物为基础的治疗方案。此外，应用多变量Cox比例风险模型评估年龄与乳腺癌特异性生存相关性研究发现，以不同分子亚型分层，三阴型乳腺癌在不同年龄组的临床结局是类似的，相比之下，Luminal A与Luminal B型乳腺癌在年轻乳腺癌的死亡风险增高[12]。因此，管腔型乳腺癌的年轻患者在治疗上也值得关注。

本研究年轻乳腺癌患者在局部手术治疗中选择保留乳房的乳腺癌根治术与乳房重建手术更常见。这与既往研究报道[13]是一致的。目前，没有证据表明乳腺癌改良根治术可以改善年轻乳腺癌患者的总生存期[14]。年轻患者要求保留乳房外形比例高，提示治疗疾病的同时，需要关注乳腺癌手术治疗对患者自我形象和社会生活的重要影响。

本研究存在一定的局限性。第一，本研究为单中心研究，样本量较少，可能导致各分子分型患者比例与总体人群相比存在一定偏倚。第二，观察时间短，没有生存数据。我们将扩大样本量并延长随访时间，对本研究结果加以分析及验证。

综上所述，深圳年轻乳腺癌比例高，需重视该人群的筛查工作。年轻乳腺癌在临床病理特征上与中老年乳腺癌存在异质性，同时存在更高的术后美容要求，需要引起临床的高度重视并提供个性化的综合治疗。