4-亚甲基哌啶盐酸盐合成工艺改进

刘可可 陈争一 邵留平 刘源

摘要：以1，5-二卤-3-戊酮为起始原料，通过wittig反应、卤代烃胺解、与氯化氢，高效获得4-亚甲基哌啶盐酸盐。采用该合成路线制备亚甲基哌啶盐酸盐，原料来源广、成本低、操作简单、溶剂可回收套用、废液排放量小、产品回收率高，易于实现产业化。

关键词：艾氟康唑; wittig反应;胺解;產业化

1 前言

艾氟康唑（efinaconazole）是首个外用三唑类抗真菌药物，由加拿大DOW制药公司研发，2014年6月6日获得美国FDA批准上市，商品名为Jublia。该药为质量分数10%的溶液，局部涂用，主要用于治疗由红色毛癣菌、石膏样毛癣菌引起的手、足藓（即灰指甲）[1]。

4-亚甲基哌啶盐为艾氟康唑的关键中间体，其分子式为C6H12ClN，分子量为133.62.其结构式为：

在已报道的专利和文献工艺中，专利以CN106565672A[2]以BOC-亚甲基哌啶为原料制备亚甲基哌啶盐酸盐，使用了浓盐酸去除保护基团，反应后水分难以除去，不适合工业化。专利WO3091007[3]公开了一种亚甲基哌啶盐酸盐的制备方法，以BOC-4-哌啶甲酸乙酯为起始原料，该方法是涉及到的反应步骤较多。专利WO2010088394[4]公开了一种以BOC-4-哌啶酮为起始物料制备亚甲基哌啶盐酸盐，该方法使用了丁基锂，不便于工业化生产。

本文中采用了1，5-二卤-3-戊酮为起始原料，通过wittig反应，卤代烃胺解，与盐酸成盐，高效获得4-亚甲基哌啶盐酸盐，具体路线如下：

2 实验部分

2.1 3-亚甲基-1，5-二溴庚烷制备[5，6]

向250ml三口瓶内投入150ml甲基叔丁基醚，40g甲基三苯基溴化膦，氮气保护下降温至0～10℃之间，降温毕，搅拌30分钟，分批加入15g叔丁醇钾，加毕于0～10℃条件下搅拌2～3小时。搅拌毕，用50ml甲基叔丁基醚稀释24g1，5-二溴-3-戊酮（M=244），稀释毕，缓慢滴加进反应体系内。滴加毕，于0～10℃下搅拌反应8～10小时，反应毕，过滤，用100ml水洗涤滤液三次，将有机相浓缩至干，得油状化合物备用。

2.2 4-亚甲基哌啶盐酸盐制备

向250ml三口瓶内加入100ml 15%的氨水[7]，保持温度在15～25℃条件下滴加制备好的油状物，滴加毕，于15～25℃条件下保温搅拌3～4小时，保温毕，向反应体系内加入145ml乙酸乙酯搅拌10分钟分相。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通入氯化氢气体，反应毕，浓缩至干。加入150ml甲基叔丁基醚重结晶，于10～15℃条件下搅拌2～3小时，抽滤得类白色化合物4-亚甲基哌啶盐酸盐，10.1g，HPLC纯度为99.8%。

2.3 3-亚甲基-1，5-二氯庚烷制备

向250ml三口瓶内投入100ml四氢呋喃，38g甲基三苯基溴化膦，氮气保护下降温至0～10℃之间，降温毕，搅拌30分钟，分批加入15g叔丁醇钾，加毕于0～10℃条件下搅拌2～3小时。搅拌毕，用50ml四氢呋喃稀释15g1，5-二氯-3-戊酮，稀释毕，缓慢滴加进反应体系内。滴加毕，于0～10℃下搅拌反应8～10小时，反应毕，过滤，用100ml水洗涤滤液三次，将有机相浓缩至干，得油状化合物备用。

2.4 4-亚甲基哌啶盐酸盐制备

向250ml三口瓶内加入80ml 20%的氨水，保持温度在15～25℃条件下滴加制备好的油状物，滴加毕，于15～25℃条件下保温搅拌3～4小时，保温毕，向反应体系内加入100ml乙酸乙酯搅拌10分钟分相。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通入氯化氢气体，反应毕，浓缩至干。加入100ml甲基叔丁基醚重结晶，于10～15℃条件下搅拌2～3小时，抽滤得类白色化合物4-亚甲基哌啶盐酸盐，16g，HPLC纯度为99.6%。

3 结果与讨论

采用本文的合成路线所获得的的亚甲基哌啶盐酸盐收率较高，产品纯度高，且简单易操作，所涉及到的物料易得，对环境的污染较小，适合工业化生产。并且在公开的文献中未见报道。

参考文献

[1]张翼.FDA 批准外用抗真菌新药艾氟康唑[J].药品评价，2014（14）：46-46.

[2]CN106565672A.

[3]WO3091007.

[4]WO2010088394.

[5]CN 103080100A.

[6]Schmerling Louis，et al. Condensation of Saturated Halides with Unsaturated Compounds. VI. Condensation of Alkyl and Cycloalkyl Chlorides with Vinylidene Chloride. [J] Journal of the American Chemical Society， 1952.

[7]Zhang Chengwei， et al. Silver-Catalyzed Radical Phosphonofluorination of Unactivated Alkenes. [J] Journal of the American Chemical Society， 2013 09（11）.

作者简介

刘可可，出生年月1989年8月，性别 男，民族 汉，籍贯 江苏南通，学历硕士，职称中级工程师，研究方向或从事工作原料药工艺的开发与产业化研究工作。