维生素D防治新型冠状病毒肺炎作用机制的研究进展

邹文玉，逄曙光，2

1 山东大学齐鲁医学院临床医学院，济南250000；2 山东大学附属济南市中心医院内分泌科

2019年爆发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒2（SARSCoV-2）引发的全球性疫情，虽然我国COVID-19 疫情控制情况良好，但由COVID-19 大流行引起的全球性健康危机仍在继续。流行病学研究表明，人体内维生素D水平与COVID-19感染风险、感染严重程度以及病死率之间存在联系［1］。一项对人类细胞中COVID-19靶标无偏差基因组的跟踪研究发现，维生素D 是得分最高的抗感染分子之一。在人类编码COVID-19 蛋白靶点的332 个基因中，维生素D 可以改变其中84 个（25%）基因的表达水平，可以干扰27个COVID-19 蛋白中19 个（70%）的功能［2］。维生素D 缺乏症在美国黑种人群体中极为普遍，而美国黑种人感染COVID-19 的概率较白种人高出3倍，病死率高出近6倍［3］。上述研究均提示，维生素D缺乏可能是COVID-19的危险因素之一，补充维生素D或有助于防治COVID-19。本文就维生素D 防治COVID-19的作用机制综述如下。

1 调节免疫

维生素D通过质膜扩散并与细胞核中的维生素D 受体（VDR）结合，形成维生素D/VDR 复合物，从而与基因组中的维生素D反应元件相互作用。研究显示，维生素D影响了人体内大约1 000个基因的转录［4］。在白细胞中至少有60 个维生素D 应答基因，在单核巨噬细胞中则有近200 个维生素D 应答基因［5］。因此，维生素D 对免疫系统影响很大，并与机体对病原体的反应密切相关。越来越多的研究者注意到了维生素D 在病毒感染方面的作用，特别是在呼吸道病毒感染方面。研究发现，维生素D 可通过物理屏障、细胞固有免疫、细胞适应性免疫三种机制降低包括COVID-19在内的病毒感染风险。

激活的VDR 可表达具有抗病毒活性的防御素，并通过直接作用或免疫调节来中和内毒素的生物活性［6］。活性维生素D 1，25（OH）2D3还可以通过维持细胞紧密连接降低感染的风险，并编码紧密连接、缝隙连接和黏附连接所需的蛋白，从而防止病毒干扰连接的完整性［7］。上述研究提示，维生素D 可以通过物理屏障天然抵抗潜在的病原微生物。

研究显示，单核细胞中1，25（OH）2D3的合成与固有免疫细胞的正常功能密切相关。发生病毒感染后，病原体会刺激机体产生Toll样受体（TLRs）、干扰素γ 受体（IFN-γ）或肿瘤坏死因子受体超家族蛋白CD40，单核巨噬细胞和树突状细胞会提高编码VDR和CYP27B1 的基因表达［8］。在单核巨噬细胞中，VDR/维甲酸X 受体（RXR）异二聚体被转运到细胞核，并与抗菌肽基因的VDREs 相结合，随后发生转录［9］。此外，1，25（OH）2D3还可以增强巨噬细胞的趋化能力和吞噬能力［10］。对于树突状细胞而言，维生素D 则可通过抑制其成熟和分化促进抗炎反应，导致抗原呈递分子和共刺激分子的下调［11］。1，25（OH）2D3还会影响细胞因子和趋化因子的表达和分泌，使白细胞介素12（IL-12）、IL-23、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IFN-γ 的分泌受到抑制，抗炎细胞因子IL-10和T细胞抑制分子PD-1的数量增加［12］。

病毒感染初期通常由先天免疫系统首先与病毒抗争，直到感染后的7～10 d，适应性免疫系统才被充分激活。适应性免疫应答依赖于高度专门化的T、B 淋巴细胞，它们具有特异性识别外来抗原的能力。B 淋巴细胞可以分化为浆细胞分泌消灭病原体所需的抗体，T 淋巴细胞可激活巨噬细胞并杀死被感染的细胞。多项研究显示，维生素D 对T 淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫调节作用可通过直接作用于细胞增殖、分化、凋亡实现。维生素D 可通过减少T淋巴细胞的增殖来抑制适应性免疫反应，触发调节性T淋巴细胞增殖，抑制其他免疫细胞的炎症反应。HEINE 等［13］研究显示，维生素D 通过调整CD4+T 淋巴细胞减少细胞因子分泌，进而抑制B 淋巴细胞的功能。1，25（OH）2D3可以抑制浆细胞的增殖和分化从而抑制免疫球蛋白E（IgE）释放，抑制记忆B 细胞形成，增加IL-10 的产生［14］。此外1，25（OH）2D3还可降低辅助性T 淋巴细胞1（Th1）/Th17 细胞的分化，增加Th2 的分化［15］。以上研究均表明，维生素D 可通过增强调节性免疫反应来发挥防治病毒感染的作用。

2 抑制炎症

研究表明，COVID-19可通过血管紧张素转化酶2（ACE2）受体感染并激活巨噬细胞，使细胞分泌的IFN 减少，细胞因子以及趋化因子（IL-1β、IL-6、TNF等）增多［16］。积累的单核巨噬细胞通过IFN-α/β 受体在其表面接收活化信号，从而产生更多的单核细胞趋化因子，如趋化因子配体2（CCL-2）、CCL-7 和CCL-12 等，导致单核巨噬细胞的进一步积累。这些聚集的单核巨噬细胞产生了大量炎症细胞因子（TNF、IL-6、IL-1β 等）和诱导型一氧化氮合酶，从而增加了疾病的严重程度［17］。因此，抑制细胞因子风暴是治疗和预防COVID-19的重要途径。

在体外，大多数炎症细胞因子被发现可以激活凝血系统；在体内，急性炎症性疾病以及处于高凝状态的患者可检测到高水平的TNF、IL-6 和IL-1，有时甚至会发展为弥散性血管内凝血（DIC）［18］。另一方面，活化的凝血因子X、凝血酶以及纤维蛋白、纤维蛋白原，可以诱导IL-6、IL-8 的合成和释放，从而引起炎症反应。凝血引起的炎症会再次削弱抗凝功能，并增加血栓形成的风险。炎症和止血反应的协同激活被称为血栓炎症，而COVID-19 患者可发生血栓炎症。在目前报道的重症COVID-19 患者中，IL-6、D-二聚体及纤维蛋白原水平均升高，这表明由细胞因子风暴和低氧血症驱动的高凝状态会导致COVID-19 患者发生严重的血栓栓塞并发症。维生素D 通过与VDR 结合可改变基因转录，从而预防这些并发症。维生素D 可抑制Th1 免疫反应，有助于增强Th2 和调节性T 淋巴细胞的应答［19］，从而导致Th1 相关的IL-6、TNF-α 等炎症细胞因子表达降低，Th2 相关的IL-10 和IL-2 等抗炎细胞因子表达升高［20］。除此之外，维生素D 还可以调节单核巨噬细胞中近200 个基因的表达，但它对巨噬细胞的抑制作用已被证明是通过多种途径实现的，例如：维生素D 被证明可以调节核因子κB（NF-κB）和转录激活子1（STAT-1）信号通路所介导的炎症信号产生［21］。越来越多的研究也认为，维生素D 缺乏可能导致更严重的新冠肺炎的感染风险，并增加细胞因子风暴和随之而来的急性呼吸窘迫综合征的风险［15］。

3 干预肾素—血管紧张素系统（RAS）

ACE2 是RAS 的一部分，是COVID-19 细胞进入人体的重要入口。COVID-19 通过其最外层的刺突糖蛋白与人Ⅱ型肺泡上皮细胞表面的ACE2 受体结合，并减少游离ACE2表达，从而通过ACE 酶导致血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）过度生成。AngⅡ被发现可刺激肺成纤维细胞的生长、增殖和上调转化生长因子β（TGF-β）的表达，并通过产生活性氧和释放炎症细胞因子参与肺部炎症的生成［22］。既往研究表明，AngⅡ可以诱导肺泡上皮细胞凋亡，而诱导1a 型AngⅡ受体可以增强肺血管通透性，从而导致肺损伤和肺炎的发生发展［23］。

维生素D 作为一种脂溶性维生素，同时也是RAS的负调节剂，可以抑制肾素的表达和生成。XU等［24］发现在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤（ALI）中，维生素D 抑制了肾素、ACE 和AngⅡ的表达，并增加了ACE2 的浓度；维生素D 可以通过激活ACE2/Ang（Ⅰ～Ⅶ）轴，抑制肾素和ACE/AngⅡ/AT1R 轴来减轻LPS 诱导的ALI。另一项研究发现，1，25（OH）2D3可降低糖尿病大鼠的ACE 浓度和ACE/ACE2 比值，并提高ACE2 浓度［25］。此外，1，25（OH）2D3可抑制p38 丝裂原激活蛋白激酶和细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化，从而有效抑制ACE的上调和ACE2 的下调［26］。研究显示，1，25（OH）2D3可诱导ACE2/Ang（Ⅰ～Ⅶ）/Mas R 轴的活性，并抑制肾素和ACE/AngⅡ/AT1R 轴，从而使ACE2、AngⅠ～Ⅶ的表达和浓度增加。以上研究均提示，维生素D可能成为对抗COVID-19的潜在治疗药物［27］。

综上所述，维生素D 可通过调节免疫、抑制炎症、干预RAS 来起到防治COVID-19 的作用。近年来维生素D 在控制感染中地位逐步提高，且不良反应少，对防治新冠肺炎具有不容忽视的意义。但是考虑到高剂量的维生素D对骨密度可能存在负面影响，仍需要大量的基础和临床试验来探索维生素D防治COVID-19的最佳摄入剂量。