抗高血压新药的研究进展

罗晓扬，刘蔚

北京医院国家老年医学中心中国医学科学院

老年医学研究院心内科，北京1007301

高血压是最常见的慢性非传染性疾病之一，是脑卒中、冠心病、心力衰竭、慢性肾病等多种疾病的危险因素。流行病学调查显示，截止到2012年，我国年龄≥18岁的成人高血压发病率升高至25.2%［1］。随着社会老龄人口的增多，高血压发病率逐年升高，但高血压控制率仍然很低。高血压病的发生发展与交感神经系统亢进、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）激活、肾脏排泄功能障碍、血管内皮损害、胰岛素抵抗及家族遗传等多种因素相关。目前，高血压的治疗仍以药物治疗为主，已上市的抗高血压药物主要包括利尿剂、钙离子通道阻滞剂（CCB）、β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）等。尽管目前可选择的降压药物众多，但仍有10%～20% 的患者属于难治性高血压。因此，国内外制药公司在开发传统抗高血压药物的基础上，进一步积极寻找新作用机制和新作用靶点的降压药，以研发更有效的抗高血压新药。本研究对抗高血压新药作一综述，为高血压的药物治疗提供参考。

1 双通道阻断型CCB

CCB 是临床常用的抗高血压药物之一，以二氢吡啶类（DHP CCBs）为主，选择性作用于电压依赖性L-型Ca2＋通道，常用药物包括硝苯地平、氨氯地平等。但CCB 可引起外周水肿、面部潮红、心动过速等不良反应，这些不良反应容易导致患者依从性差，无法有效控制血压［2-3］。目前，已有研究证实新型DHP CCBs 如efonidipine、benidipine 和nilvadipine 能够部分阻滞L-型和T-型钙离子通道。随机化临床试验发现，与单作用于L-型Ca2＋通道药物相比，efonidipine 和benidipine 对L-型钙通道的阻滞作用相似，而外周水肿和反射性心动过速发生的概率更低［4-5］。因此，相比于L-型钙通道阻滞剂，双重阻滞L-和T-型钙通道对高血压的治疗效果可能会更好，能够更好地保护心血管和肾脏，减少外周水肿等不良反应的发生［6］。

宣珠制药有限公司研制的Tylerdipine hydro⁃chloride（KBP-5660）是用于治疗高血压的新型CCB［7］。体外实验已经证实，Tylerdipine 能够双重阻滞L-型和T-型钙离子通道，该化合物在自发性高血压大鼠（SHR）和肾血管性高血压犬中均显示出比贝尼地平和莱卡地平更好的降压作用，与氨氯地平降压作用相似。除此之外，Tylerdipine 还具有器官保护作用，且患者外周水肿发生率较低。目前，该公司完成了Ⅰ期临床试验，结果表明在单次剂量递增研究中，42例一次性接受5、10、15、20、25、30 mg Tyler⁃dipine 治疗的受试者平均最大血浆浓度从0.999 3 ng/mL 增加到10.11 ng/mL，72 h血浆浓度曲线下的平均面积从4.332（h·ng）/mL 增加到73.95（h·ng）/mL；在多次上升剂量的相关研究中，24 例每天接受1 次10 或20 mg Tylerdipine 的受试者血药浓度在1周后均达到稳定状态，提示Tylerdipine hydrochloride安全性高且患者耐受性良好。以上研究有助于提高临床医生对Tylerdipine hydrochloride 药代动力学特性的理解，并为进一步临床试验的设计提供科学依据。

2 直接肾素抑制剂

RAAS 在高血压的发生发展中具有重要作用，肾球囊细胞分泌的肾素可将肝脏合成的血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ（Ang Ⅰ），后者在血管紧张素转化酶（ACE）的活化作用下转化为血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ主要作用于血管紧张素受体亚型1（AT1），具有促进血管收缩、水钠潴留、增强交感系统的活性、导致血压上升的作用［8］。直接肾素抑制剂能够直接抑制肾素的产生，降低体内Ang Ⅱ浓度，拮抗Ang Ⅱ的升压作用。

阿利吉伦是目前惟一上市的直接肾素抑制剂，其单独使用或与其他药物联用治疗高血压均安全有效。但是，阿利吉伦的口服生物利用度相对较低，合成途径较长，在临床实践中患者可能会出现严重的不良反应。中央研究院、上海医药控股有限公司（中国）和三菱田边制药公司（日本）联合研发得到新一代的直接肾素抑制剂SPH3127，其口服利用度得到改善（大鼠和猴子分别约为24.5%、11.3%），特异性高且不良反应相对较小［9］。临床前药理毒理研究表明，该药物在药效、生物利用度和安全性等方面均明显优于同类产品，Ⅰ期临床试验证明了SPH3127 在健康受试者中的安全性良好；在Ⅱ期临床试验中，SPH3127 对轻、中度原发性高血压患者均具有良好的有效性和安全性（数据未公布），支持SPH3127 片进入Ⅲ期临床试验。

3 ETA/ETB双重内皮素受体拮抗剂

内皮素（ET）是由21 个氨基酸组成的血管收缩肽，有三种类型，即ET-1、ET-2、ET-3，作用于血管平滑肌受体ETA 和ETB，这两种受体具有非常明显的相互拮抗效应。ET-1 作用于ETA 既能引起人和哺乳动物体内强烈的血管收缩，也能激活RAAS，刺激儿茶酚胺释放。ETA 激活后会诱导血管收缩，而ETB 激活后能够激发内皮舒张因子释放，产生血管舒张效应，抵消ETA的缩血管作用。

目前关于治疗高血压的ET 受体拮抗剂（ERAs）相关研究显示，ERAs 可以分为两种类型，即选择性ERAs 如安立生坦和非选择性ERAs 如波生坦［10］。虽然波生坦能够有效降低血压，但是其肝毒性阻碍了该药物的进一步应用，而选择性ERAs 安利生坦可能与液体潴留性肾功能衰竭和心力衰竭的发生有关［11］。Aprocitentan 是Quantum Genomics SA 公司研发的新型口服ETA/ETB 受体拮抗剂，半衰期长达44 h，既不会干扰胆盐分泌，也不具有肝毒性［12］。该公司公布的Ⅱ期临床试验是一项随机、双盲、平行的研究，490 例高血压患者接受Aprocitentan 5、10、25、50 mg 治疗，对照组接受安慰剂或lisinopril 20 mg 治疗，服药频率均为1次/天，共持续8周；结果表明，与基线血压相比，接受Apricotentan 10、25、50 mg 口服治疗的高血压患者收缩压平均下降了7.05、9.90、7.58 mmHg，舒 张 压 平 均 下 降 了4.93、6.99、4.95 mmHg；接受lisinopril 20 mg治疗的高血压患者收缩压平均下降了4.84 mmHg，舒张压平均下降了3.81 mmHg；接受Aprocitentan 10、25、50 mg 治疗的高血压患者24 h收缩压（经过安慰剂校正）分别平均下降了3.99、4.83、3.67 mmHg，24 h舒张压（经过安慰剂校正）分别平均下降了4.04、5.89、4.45 mmHg；Aprocitentan 组不良反应发生率（22.0%～40.2%）和安慰剂组（36.6%）相似，随着Aprocitentan 剂量的增加，患者血红蛋白、血细胞比容、白蛋白、尿酸进行性降低［13］。从降压效果及不良反应的发生风险来看，10～25 mg Aprocitentan 对高血压患者的治疗作用值得进一步深入研究。Aprocitentan 通过影响ET 及其受体发挥降压作用，为难治性高血压患者的降压治疗提供了新思路，目前该药物正在进行名为PRECI⁃SION的Ⅲ期临床试验。

4 ETA/血管紧张素受体亚型1（AT1）抑制剂

ET-1 是人体内重要的升压物质，可通过作用于ETA，引起人和哺乳动物体内强烈的血管收缩，与高血压、心肌肥大及纤维化、动脉粥样硬化的发生相关［14-15］。Ang Ⅱ是RAAS 家族的一员，作用于AT1 受体，具有收缩血管、增加血容量、升高血压等作用。美国制药公司Retrophin 及合作伙伴Ligand Pharma⁃ceuticals开发的ETA/AT1抑制剂能够对抗内皮素和Ang Ⅱ的缩血管作用，一定程度上起到降低血压的作用［16］。目前该药已完成了名为DUET 的Ⅱ期临床试验，招募了美国、欧洲等44个地区109例经活检证实为局灶性肾小球硬化的患者（或FSGS相关的致病性基因突变），将其分为6 组，其中3 组分别接受200、400、800 mg 的Sparsentan 治疗，3 组接受300 mg的Irbesartan 治疗；结果表明，与连续服用8 周Irbe⁃sartan 的患者相比，连续服用8 周Sparsentan 的患者收缩压平均降低了7.2 mmHg，舒张压平均降低了5.6 mmHg，该实验证实Sparsentan 比Irbesartan 的降压作用更强；但Sparsentan 治疗组低血压、头晕、水肿和消化道反应如呕吐、腹泻、恶心等发生率较高，而Irbesartan 治疗组疲乏、肌肉痉挛、鼻充血、上呼吸道感染、高钾血症等发生率较高。Sparsentan能够有效减少蛋白尿并降低血压，为高血压合并肾病患者的治疗提供了新思路。 目前，该公司正在对Sparsentan进行一项名为DUPLEX的Ⅲ期临床试验。

5 新型氨基肽酶A（APA）抑制剂

APA 和氨基肽酶N（APN）是两种膜结合的锌金属蛋白酶，分别参与脑Ang Ⅱ和Ang Ⅲ的代谢，APA从Ang Ⅱ切割N 末端天冬氨酸形成Ang Ⅲ，而APN从Ang Ⅲ切割N 末端精氨酸形成血管紧张素Ⅳ（Ang Ⅳ）［16-17］。Ang Ⅱ和Ang Ⅲ与脑Ang Ⅱ受体的亲和力相似，均可通过激活交感神经活性、在孤束核水平抑制压力反射，以及增加血液中精氨酸加压素浓度而引起血压升高。在动物实验中，脑室注射选择性APA 抑制剂EC33 能够引起血压下降，提示EC33 可阻滞Ang Ⅲ的压力反射，相较于脑中AngⅡ，Ang Ⅲ的升压作用更强［16］。

新型氨基肽酶A 抑制剂Firibastat 是美国Quan⁃tum Genomics 制药公司开发的一种首创降压药，该药物通过在大脑中递送EC33产物，特异地抑制氨基肽酶A，从而减少Ang Ⅲ的产生，起到降低血压作用［17-18］。目前，该公司公布了Firibastat 的Ⅱb期临床试验NEW-HOPE（NCT03198793）的相关数据，该试验是一项开放标签、多中心、剂量滴定研究，共招募256 例超重或肥胖的高血压患者（包括54%的黑人和西班牙裔患者），经过2 周的洗脱期后，接受Firi⁃bastat 治疗8 周［口服250 mg、2 次/d、持续2 周，如果自动化诊室血压（AOBP）> 140/90 mmHg，则接受500 mg、2 次/d；在治疗1 个月后，如果AOBP≥160/110 mmHg，则加入氢氯噻嗪25 mg、1 次/d］；结果表明患者AOBP 收缩压相对基线降低了9.5 mmHg，AOBP 舒张压降低了4.2 mmHg；Firibastat 耐受性良好，常见的不良反应是皮肤反应和头痛，发生率分别为4%、3%，未发生血管水肿，对患者血钾、血钠、血糖和肾功能影响较小。NEW-HOPE 研究提示，Firi⁃bastat可作为一种安全、有效的降压药用于难治性高血压的治疗。

6 钠钾离子通道转换酶抑制剂

在肾小管的基底外侧，Na+-K+泵是肾脏钠重吸收的驱动器，改变Na+-K+泵功能能够改变全身血容量，进而引发高血压。因此，肾小管Na+-K+泵是潜在的治疗高血压的新靶点。研究表明，在人类和大鼠中存在两种影响肾脏Na+-K+泵功能的因子，即盐调节激素内源性哇巴因和突变的细胞骨架蛋白α-内收蛋白［19］。以上两种因子通过异常激活Na+-K+离子泵，促进水钠潴留，引发高血压。因此，针对这两种作用靶点开发的药物能够抵抗哇巴因和突变型α-内收蛋白对Na+-K+泵功能的影响。

Rostafuroxin 是一种安全有效的洋地黄毒苷衍生物，具有抑制由突变型α - 内收蛋白（rs4961，Trp460）或哇巴因激活的Na+-K+ATP ase-Src-EGFRERK 信号转导过程，以及使肾脏钠转运正常化的能力［20］。Rostafuroxin作用于Src-SH2域，能够选择性抑制Src活化，通过抑制相关信号通路来抑制肾小管对Na+的重吸收，从而发挥降低血压作用。Sigma-Tau公司进行了一项名为OASIS-HT 的Ⅱb 期临床试验，共招募410 例未经治疗的高血压患者接受Rostafu⁃roxin 治疗5 周；虽然最终结果显示与安慰剂相比，Rostafuroxin 在任何剂量下降低血压的作用并不显著，但是OASIS-HT 试验的重要目标是研究Rostafu⁃roxin 的降压活性对内源性哇巴因和突变的细胞骨架蛋白α-内收蛋白的依赖性，这表示Rostafuroxin 可能对具有特定遗传特征的高血压患者有效［21］。PEARL-HT 临床试验结果显示，与安慰剂相比，Ros⁃tafuroxin 对中国受试者收缩压的影响不明显；这提示Rostafuroxin 可能用于指导白种人原发性高血压的药物治疗，针对中国原发性高血压患者的靶向治疗药物仍需要更进一步的研究［20］。

7 利钠肽受体激动剂

人体内有三种利钠肽（NPs），即心钠肽（ANP）、脑钠肽（BNP）和C-型利钠肽（CNP），NPs与三种细胞表面利钠肽受体（NPR-A、NPR-B、NPR-C）相互作用来介导其生物学作用。NPR-A和NPR-B是NPs的主要功能受体，在多种细胞和组织中通过激活膜相关鸟苷酸环化酶、产生第二信使环鸟苷酸（cGMP），参与体内多种生理过程的调控，包括血压、心肌生长、神经发育、骨骼发育等。而NPR-C 是NPs 的清除受体，与cGMP 关系不大。ANP 和BNP 是NPR-A 受体的有效激动剂，CNP 选择性结合NPR-B 而发挥作用，人体内NPs 被中性内肽酶（NEP）迅速降解，并通过清除受体NPR-C内化清除［22-23］。NPs具有利尿、排钠、血管舒张的生物学特性，对血压稳态具有直接调控作用。

美国Palatin Technologies 制药公司研发的PL-3994 是一种新型选择性利钠肽受体激动剂，临床试验证明其对重组人、狗或大鼠NPR-A、人类NPR-C 均具有高亲和力，而对人类NPR-B 没有作用［24］。PL-3994 与天然NP 配体ANP 和BNP 不同，其对清除受体NPR-C 的亲和力低于NPR-A。Ⅱa 期临床试验将21 例原发性高血压患者分成3 组，分别给予安慰剂、0.1 mg/kg PL-3994、0.3 mg/kg PL-3994治疗；结果显示，接受安慰剂或0.1 mg/kg PL-3994治疗的患者血压、脉搏、血浆cGMP 水平均无明显变化，接受0.3 mg/kg PL-3994 治疗的患者血浆cGMP水平升高，平均收缩压降低12%，且未发生严重不良反应；这提示高血压患者对PL-3994 的耐受性良好，同时患者均服用ACEI 类降压药，PL-3994 和ACEI类药物的相互作用也值得进一步探究。

8 多巴胺β-羟化酶（DβH）抑制剂

原发性高血压的发生与交感神经系统过度激活、导致去甲肾上腺素过度升高密切相关，使用肾上腺素受体阻滞剂对原发性高血压有一定的治疗作用［25］。DβH 是催化人和动物肾上腺素合成的最后一步，因此抑制DβH 能在一定程度上减少肾上腺素的产生，从而降低血压。DβH 抑制剂可通过缓慢抑制交感神经系统，发挥舒张肾脏血管并诱导利尿的作用，在降低血压的同时也在一定程度上改善了肾功能。

Etamicastat 也称为BIA 5-453，是新一代DβH 抑制剂，在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病治疗中具有一定的作用。Etamicastat 是一种可逆的DβH 抑制剂，进入大脑的途径有限，主要通过降低去甲肾上腺素水平而在外周发挥作用。

ALMEIDA 等［26］进行了一项Ⅱa 期临床试验，筛选了23例18～65岁的轻度至中度男性高血压患者；受试者每天接受一次50、100、200 mg 的Etamicastat或安慰剂治疗，持续10 d 后通过24 h 动态血压监测（ABPM）评估Etamicastat 的抗高血压作用；结果显示，50、100、200 mg的Etamicastat治疗后患者夜间平均收缩压分别下降了11.66、14.92、13.62 mmHg，均未发生严重的不良事件；这提示Etamicastat 的耐受性良好，最佳抗高血压剂量为100 mg。Etamicastat是一种潜在的降压药物，其降压作用需要在更广泛的人群中进行进一步研究［27］。

9 膜金属内肽酶抑制剂

LHW-090 是美国诺华制药公司研发的膜金属内肽酶抑制剂，目前该药物的作用机制尚未完全明确。在一项随机、双盲、平行的Ⅱ期临床试验中，64例受试者按照1∶1∶2 的比例随机分为三组，分别接受100、200 mg LHW090 及安慰剂治疗28 d，结果显示其收缩压平均下降9.41、16.84、0.79 mmHg，且与安慰剂相比，接受100、200 mg LHW090 治疗的患者均未发生明显的不良事件［28］。

10 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂

sGC 是一氧化氮—可溶性鸟苷酸环化酶—环鸟苷酸（NO-sGC-cGMP）信号通路的关键传导酶，NO与sGC 结合后激活sGC，被激活的sGC 能够催化GTP 转化为cGMP；而cGMP 作为第二信使可调节下游多种效应分子，引起血管舒张，参与调控心血管系统的多项生理作用，与心力衰竭、高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、外周血管疾病等多种心血管疾病的发生密切相关［29］。小信号分子NO 具有存在时间短、与受体作用易形成耐受性、可能产生过氧亚硝酸盐等缺点，sGC 激动剂可不依赖NO 而直接作用于sGC，同时还可与NO 产生协同作用，提高心肌细胞对内源性因子的活性。

Riociguat 和Vericiguat 是sGC 刺激剂的代表药物，已有动物实验证实Riociguat 对高肾素型高血压组和低肾素型高血压组大鼠均具有降压和保护心肾等靶器官的作用［30］。一项Ⅰ期临床实验评估了Rio⁃ciguat 对健康受试者的安全性和有效性，结果表明接受1、5 mg Riociguat 的健康受试者舒张压和平均动脉压均明显下降，但收缩压下降并不明显［31］。目前，在所有的sGC 刺激剂中，Vericiguat 治疗心衰的研究较为广泛。德国拜尔公司和美国默沙东公司公布的VICTORIA 研究证实，Vericiguat 能降低射血分数降低型高危心衰患者的住院率和不良心血管事件导致的病死率，这对心衰合并高血压患者的治疗提供了新思路［32］。虽然Vericiguat 的降压作用能够从各项临床试验中推测出来，但目前尚无Vericiguat能够降低高血压患者血压的独立临床试验。

综上所述，高血压的发生机制是抗高血压新药研发的理论基础，目前新药的研发多集中在新作用机制或新靶点方面，双通道阻断型CCB、直接肾素抑制剂、ETA/ETB 双重内皮素受体拮抗剂、AT1 抑制剂、APA 抑制剂、钠钾离子通道转换酶抑制剂、利钠肽受体激动剂、DβH 抑制剂、膜金属内肽酶抑制剂、sGC刺激剂等均是未来抗高血压新药的发展方向。