2-(4-溴甲基苯基)丙酸合成工艺分析

韦加海(广西柳化氯碱有限公司，广西 柳州 545600)

0 引言

洛索洛芬钠是一种芳基丙酸类药物，属非甾体消炎药，在临床应用环节能够有效发挥镇痛作用，口服后在30 min内即可使血浆浓度达到峰值，对于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎等疾病具有显著的抗炎、抗风湿效果，且副作用小，具备良好临床应用价值。2-(4-溴甲基苯基)丙酸作为合成该药物的重要中间体，传统合成工艺在应用环节存在副产物含量高、套用难度大、分离困难等弊端，并且易造成废酸污染，因而医药中间体合成工艺的优化具有较强的现实要求。

1 技术原理

该合成工艺选取对二甲苯作为反应原料，依次经由氯化、腈化、甲基化、水解酸化、溴化反应五项操作流程，最终生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。具体反应过程为：(1)对二甲苯发生氯化反应，生成对甲基氯苄；(2)对甲基氯苄发生腈化反应，生成对甲基苯乙腈；(3)对甲基苯乙腈发生甲基化反应，生成2-(4-甲基苯基)丙腈；(4)2-(4-甲基苯基)丙腈发生水解酸化反应，生成2-(4-甲基苯基)丙酸；(5)对2-(4-甲基苯基)丙酸进行溴化，生成目标产物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

2 工艺流程与关键指标

2.1 工艺流程

该合成工艺主要涉及到以下五个步骤：(1)氯化反应。取适量对二甲苯液体加入反应釜内，设置适当的反应温度、反应时长等要素的参数，启动反应釜进行搅拌，基于预设反应温度将对二甲苯加热至65～85 ℃后保持恒温，同时开启照射光源提供光照条件，缓慢匀速通入氯气进行氯化反应。取反应生成物对目标产物的含量进行检测，测得对甲基氯苄含量约为25%～30%，并且包含其他氯化物。此时停止通气、加热，关闭光源；随后通入氮气，持续通气10～20 min左右，用于吹除反应釜内残留的氯化氢、氯气等气体，并获取对氯化混合液。向混合液中添加5%碳酸钠溶液，经由搅拌、洗涤后静置分层，使水相含碳酸钠的溶液从中分离；再在混合液中加入5%的硫酸钠溶液，经由搅拌、洗涤后静置分层，使水相含硫酸钠的溶液从中分离。收集氯化混合液送入精馏塔釜内，控制反应温度为90～120 ℃、反应压力为-90～-98 kPa，获得对甲基氯苄，测得其纯度为98%。(2)腈化反应。将氯化反应生成的对甲基氯苄与水混合后加入反应釜内，量取适量氰化钠添加在反应釜中进行搅拌并混匀，再加入3%～8%四丁基溴化铵作为相转移催化剂，将反应釜中的混合物加热至60～70 ℃后保持恒温，待取样测得甲基氯苄质量浓度小于0.2%后，停止反应并静置分层，将含有氯化钠的水相分离出，保留作为油相的氰化液；向氰化液中添加5%的碳酸钠溶液，经由搅拌、洗涤后静置分层，将水相排出、保留油相，获得对甲基苯乙腈。(3)甲基化反应。取腈化反应产物对甲基苯乙腈，与碳酸二甲酯依照1:4的比例混合添加到反应釜中，再向反应釜中依次加入5%三乙醇胺或25%无机碱性混合物进行充分搅拌；将反应温度设定在160～220 ℃范围内、反应压力为1.0～2.0 MPa，使物料在反应釜内发生甲基化反应，连续释放出二氧化碳气体，并采用气相色谱技术对甲基化反应的生成物进行取样分析，待测得对甲基苯乙腈含量在10%以下后，将反应釜内压力减小至0.1～0.5 MPa、温度降至150～210 ℃，停止搅拌、静置分层；将反应生成的液体物料进行蒸馏处理，去除碳酸二甲酯，获得2-(4-甲基苯基)丙腈。(4)水解酸化反应。取甲基化反应生成的2-(4-甲基苯基)丙腈进行含量测定，同时测定产物中含杂质的对甲基苯乙腈、对甲基苯丁腈含量；将2-(4-甲基苯基)丙腈与8%氢氧化钠溶液以1:1.2的比例混合后添加在水解釜内进行搅拌处理，随后执行加热操作，使混合液在高温作用下产生剧烈回流现象、持续发生反应，待混合液温度升高至101～110 ℃后保持恒温。取反应物进行杂质含量的测定，当杂质含量大于3%时，需在2-(4-甲基苯基)丙腈含量为5%时停止反应；当杂质含量在3%以下时，需在2-(4-甲基苯基)丙腈含量不超过2%的情况下停止反应，并使混合液温度下降至40～50 ℃。向水解釜中加入适量三氯甲烷，经由剧烈搅拌后静置分相，取水相产物与10%盐酸混合至溶液pH值低于3，在此环节可从混合溶液中析出2-(4-甲基苯基)丙酸，经由一段时间静置后可分离出酸性水相和2-(4-甲基苯基)丙酸油相，再添加一定量的水洗涤油相，再次静置分相，即可获得2-(4-甲基苯基)丙酸。(5)溴化反应。取水解反应生成的2-(4-甲基苯基)丙酸加入反应釜中，开启照射光源，在光照条件下滴加纯溴，做好反应温度、反应速率等指标的控制，经由光溴化反应生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸，依次经由结晶、过滤、离心、干燥处理后，生成最终目标产物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

2.2 设备参数与产品规格

该新工艺运用到的生产设备包含500～1 500 L规格的反应釜、三足式离心机、电动葫芦、温度计、冷凝器和干燥机等。根据合同约定进行产品质量指标分析，包含2-(4-溴甲基苯基)丙酸含量≥98%，熔点为137～138 ℃，水分≤0.5%，外观为白色至类白色结晶粉末。

3 工艺优化路线及效益评价

3.1 工艺优化路线

该实验工艺选取对二甲苯作为原料，向对二甲苯中通入氯气进行光氯化反应，将生成的对甲基氯苄混合液经由精馏、分离、提纯处理后，使对甲基氯苄纯度达到98%，从中可分离出对二甲苯，实现对原料的循环利用。将高纯度对甲基氯苄与氰化物、相转移催化剂混合，经由腈化反应生成高纯度2-(4-甲基苯)乙腈；向其中分别添加甲基化剂、催化剂进行甲基化反应，生成2-(4-甲基苯)丙腈；再向其中加入氢氧化钠工业进行水解反应，生成2-(4-甲基苯)丙酸钠水溶液，在此过程中溶液中的钠盐将与盐酸溶液产生酸化反应，获取到中间产物2-(4-甲基苯基)丙酸；再对中间产物进行光溴化反应，即可生成最终产物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。上述工艺路线的优化点主要体现在以下三个方面：(1)氯化反应副产物浓度控制。由于氯化反应过程中会生成一定量的副产物，不仅会增加原料消耗量，也为后续产物分离、提纯处理带来较大难度，如何实现对副产物浓度的控制成为本次新工艺设计的重点[1]。以氯化反应作为切入点，在反应进行过程中伴随反应时间的延长，对二甲苯含量呈逐步下降趋势，对甲基氯苄含量同比逐渐累增，在此过程中为有效降低氯化物杂质含量，通常需在反应过程中及时进行多次取样分析，当测得氯化物杂质含量保持在较低水平时，停止通入氯气，通过精馏从中分离出对二甲苯、对甲基氯苄两种物质，并将分离出的对二甲苯回收后重新作为原料应用于后续光氯化反应环节。通过在氯化反应初期将转化率控制在较低水平，减少副产物的生成量，能够有效减少原料消耗、提高生成对甲基氯苄的纯度，同时节约生产成本，规避传统工艺方法中涉及到的酰化反应、重排等复杂流程，简化整体反应路线，具备良好应用价值。(2)引入高效溴化工艺。在反应釜内自动完成物料的搅拌与冷却处理，减少工艺运行过程中的人为干预，有效提升反应速率及产物收率，并且经由结晶、过滤、离心、干燥一系列处理方法后，可使最终生成产物2-(4-溴甲基苯基)丙酸纯度达到99.5%，满足预设质量目标，且产物总收率在90%以上，促使反应效果得到显著优化。(3)降低废酸量。通过选取纯溴作为溴源，能够有效弥补反应过程中水相中溴源的消耗量，维持溴化反应的继续进行，并且支持对水相进行套用，有效地解决了传统工艺中废酸产量过大的问题，降低了水相、油相套用的难度，保证了产品收率达标，减少废酸排放量，规避在工艺生产过程中释放出污染物，实现清洁生产目标。

3.2 工艺比较及效益评价

国内外现有主流工艺主要包含以下三种：(1)选取甲苯、2-氯丙酰胺作为原料，经由酰化、缩酮化、1,2-芳基重排、水解、光照溴化反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸。该工艺反应程序复杂、耗时较长，反应过程控制难度大，且选用试剂成本较高，在反应后生成副产物具有高毒性，不具备良好的推广价值。(2)选取对甲基苯乙烯作为反应原料，依次经由氯化加成、格氏、羧基化、光照溴化反应制成产物。该工艺原料较难获得，在反应过程中易出现双分子偶联情况，并且反应流程复杂繁琐、工艺控制要求高，不适用于产业化发展。(3)选取甲苯、原甲酸三乙酯作为反应原料，经由酰化、碘催化重排、水解、溴化反应完成产品的制备。该工艺原料成本较高、整体反应时间较长，且产物收率偏低，无法满足产业化使用要求[2]。而本文研究的新合成工艺总收率≥90%，产物纯度为99.5%，原料易得、成本低廉，整体反应路线较为精简、中间产物较少，且反应条件易实现，能够有效满足产业化生产要求。将上述装置、工艺路线投入实际建设中，年销售收入达到1 360万元、内部收益率达30%，具备良好效益。

4 结语

文章结合2-(4-溴甲基苯基)丙酸传统工艺在反应程序、反应时长、工艺条件控制难度、原料成本、中间产物生成量等方面存在的缺陷，引入一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸的全新合成工艺，经由氯化、腈化、甲基化、水解酸化、溴化五项流程完成目标产物的制备，最终生成产物的纯度达到99.5%、收率提高至90%以上，具备良好的产业化推广价值。将该工艺路线与反应原理进行总结，能够为2-(4-溴甲基苯基)丙酸产品工艺路线的优化提供借鉴思路。