化疗栓塞联合氩气刀及冷冻治疗中晚期中央型肺鳞癌近期疗效的研究

赵世财 石平 马兵 曾茄

【摘要】目的：探讨供血动脉化疗栓塞联合氩气刀及冷冻治疗中晚期中央型肺鳞癌的疗效、安全性和对肺功能改善影响。方法：161例中晚期中央型肺鳞癌随机分为供血动脉化疗栓塞联合氩气刀及冷冻治疗组（干预组）和单纯全身静脉化疗组（对照组），两组化疗方案均为GP方案（吉西他滨+顺铂）。比较两组患者治疗6月后的临床疗效、不良反应发生及肺功能改善情况。结果：随访6个月，干预组和对照组治疗有效率分别为58.62%和36.48%，生存率分别为93.1%（81/87）和79.7%（59/74），两组差异统计学有意义（P<0.05）。治疗后两组患者FEV1、FVC指标均有所改善，干预组改善情况更显著（P<0.05）。两组患者不良反应的发生情况有所差异，干预组化疗常见副作用发生率较单纯全身静脉化疗组低。结论：供血动脉化疗栓塞联合支气管镜下氩气刀及冷冻治疗中晚期中央型肺鳞癌在近期疗效、肺功能改善及安全性方面皆优于传统化疗，临床应用价值大，值得推广应用。

【关键词】晚期肺鳞癌;支气管镜下治疗;氩气刀;冷冻外科手术;化疗栓塞

[中图分类号]R735.7 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）01-0012-03

自1979年以来肺癌在我国发病率及死亡率均呈增长趋势[1]，目前其发病率和死亡率居恶性肿瘤第一位。随人口老龄化逐年增加，早期症状不典型，老年患者日益增多，因合并远处转移失去外科手术、不能耐受手术及同步放化疗。肺鳞癌占非小细胞肺癌（NSCLC）的比例占新发病例的30%左右。鳞癌具有其独特的流行病学，临床病理学和分子学特征[2]。NSCLC的治疗以化疗、靶向治疗为主要手段，令人遗憾的是，无论是EGFR突变还是ALK突变均主要存在于非鳞癌中，而肺鳞癌治疗一直没有突破性进展，在治疗选择方面也相对局限。放疗对肺鳞癌敏感性仅次于小细胞肺癌，但因高剂量放射线在杀伤肿瘤细胞同时也造成人体正常免疫细胞受损;晚期中央型肺鳞癌多因大气道阻塞出现呼吸困难、发热、咳嗽、咯血等不适而严重影响患者生活质量[3]。本研究对161例我院收治的中晚期中央型肺癌患者经支气管镜获取组织，对所有研究对象进行统计学比较、分析、归纳，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象资料 病例源于2012年1月至2019年12月我科收治的161例病理确诊的中晚期（Ⅲb-Ⅳ期）中央型肺鳞癌。采取回顾性研究的方式将病例分为干预组与对照组，干预組采用供血动脉化疗栓塞术联合反复支气管镜下治疗包括氩气刀及冷冻治疗，对照组采用传统全身静脉化疗，两组化疗方案均为GP方案（吉西他滨+顺铂）。其中，干预组87例，对照组74例。干预组男41例、女46例，年龄43～85岁，平均年龄（72.49±5.56）岁;对照组男32例、女42例，年龄45～83岁，平均年龄（71.61±4.18）岁。两组患者性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤最大直径、临床分期、化疗方案及剂量、化疗周期数等基线资料纳入统计，差异无统计学意义（P>0.05），两组临床资料具有可比性。

1.2 方法 ①化疗方案：对照组给予常规全身静脉化疗，化疗方案为GP方案（吉西他滨1000mg/m2+顺铂75mg/m2），进行3个周期;干预组采用供血动脉化疗栓塞，2～5d后予支气管镜下冷冻、氩气刀治疗，两组化疗方案均为GP方案（顺铂），化疗周期为3周期。②供血动脉造影及化疗栓塞术：采用GE公司的数字减影血管造影机（DSA）对所有病例均采用改良Seldinger’s技术穿刺股动脉，年龄>50岁考虑血管迂曲用长鞘，插入4F导管先行主动脉弓造影，后在左主支气管与主动脉弓交叉平面上下2椎体手推造影剂行支气管动脉造影，确定肿瘤供血动脉实际位置。根据病灶所在部位选择行肋间动脉、月扁下动脉、胸廓内动脉等造影。如果手推造影剂返流明显，用3F同轴微导管对靶动脉超选达支气管动脉病变分支远端以固定导管。根据第一次造影仔细分析DSA图像，明确肿瘤或可疑肿瘤血管（主要表现为血管增粗、迂曲、分支增多、造影剂外溢及A-P分流）以及包绕血管后，予利多卡因血管内注射防止药物对血管过强刺激致血管痉挛影响化疗灌注及栓塞，后根据血管情况决定药物使用剂量先后行顺铂（50mg/m2）及吉西他滨（1000mg/m2）稀释后灌注，再行GS颗粒（约0.4mm×0.4mm）和PVA（500～700μm）分别与造影剂混合[4]。经导管序贯注入GS颗粒和PVA颗粒进行栓塞治疗。如存在A-P分流，则先予GS条栓塞瘘口，再注入GS颗粒和PVA颗粒;术中尽量避免栓塞造影显示靠近脊柱的发夹样血管及沿脊柱走行血管[5]。术后充分水化，后续2d服药止吐药物，3d内常规预防性抗感染。

1.3 电子支气管镜下氩气刀联合冷冻治疗 采用德国ERBE公司VIO 200D型氩气刀、ERBOKRYOCA型多功能冷冻治疗仪及日本OLYMPUS公司PENTAX型电子支气管镜。术前行血气分析等常规检查以评估患者身体情况及治疗风险。治疗前4h内禁食，术前30min肌注阿托品0.5mg及地西泮10mg。后根据患者身体及心理状况决定手术期间的麻醉方式（局部麻醉或全身麻醉）[6]。手术方法为患者前臂或肌肉丰厚地方粘贴电极片并与皮肤紧密接触，连接氩气刀导管及橡胶电解板;经鼻插入电子支气管镜全面检查，确定病变部位、清理病灶表面分泌物及积血;将氩气刀探针经电子支气管活检孔伸出，病灶与氩气刀探针<5mm时开始烧灼，用活检钳取出凝固组织，再联合冷冻治疗使凝固组织周围形成冰球;较大病灶可行多点冷冻至可见部分或完全冷冻[7]，最终镜下见肿瘤阻塞气道程度减少50%以上。术中密切监护患者血压、氧饱和度（SaO2）及呼吸。

1.4 疗效评价 4个周期化疗结束后按照WHO统一评价标准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR为所有病灶完全消失，至少维持4周。PR为所见肿瘤两个最大直径之和减少30%以上，维持4周以上。SD为靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。PD为靶病灶最大径之和至少增加20%及以上或出现新病灶。肿瘤治疗有效率（RR）为达到CR、PR占同期患者总数的比例[8]。随访6个月，比较两组近期疗效，包括治疗有效率、不良反应发生情况及肺功能改善情况。

1.5 统计学分析 SPSS26.0数据统计软件建立数据库，数据以x±s表示，组间均数比较采用t检验;组间率的比较采用x2检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 两组161例患者全部完成4周期化疗，随访6个月，化疗栓塞联合镜下治疗组和单纯全身化疗组的RR分别为58.62%和36.48%，差异有统计学意义（P<0.05）。化疗栓塞联合镜下治疗组中，51例患者临床症状明显改善，其中16例单个较小肿瘤病灶基本消失，达到CR。35例患者肿瘤病灶明显缩小，31例病灶保持稳定。随访6个月，化疗栓塞联合镜下治疗组生存率93.1%（81/87），单纯全身静脉化疗组生存率为79.7%（59/74），两组患者生存率比较有显著差异（P<0.05）。详见表1。

2.2 肺功能指标改善比较 纳入病例为中央型肺鳞癌，患者存在气管或支气管阻塞等情况，故而本研究关注两组患者肺功能改善情况。治疗前，两组患者FEV1、FVC等肺功能指标分布均衡，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，干预组与对照组FEV1、FVC指标均有所改善，但干预组改善情况更显著（P<0.05）。详见表2。

2.3 不良反应作用发生情况 两组患者不良反应的发生情况有所差异，化疗栓塞联合镜下治疗组的化疗常见副作用发生率包括恶心呕吐、白细胞减少、发热等，较单纯全身静脉化疗组低。因干预组反复行镜下治疗少数病例出现治疗后少量咯血，无大咯血病例。两组均无严重不良反应的发生。

3 讨论

肺癌是较为常见的恶性肺瘤，发病率和死亡率逐年上升，经估算2025年中国将成为世界肺癌第一大国[9]。NSCLC约占肺癌的80%，中央型肺癌因起源于段支气管及以上，以鳞癌为主，中晚期均不同程度出现气道阻塞，肺功能受损导致患者呼吸困难，同时约50%左右因肿瘤继发阻塞性肺炎而死亡[10]。大多数肺癌患者确诊时已是中晚期，失去外科手术切除机会。近年来，随着肺癌介入治疗等新技术的出现，同时化疗栓塞的治疗方式大大降低传统化疗的不良反应，肺癌治疗有了更多的选择。

肿瘤生长需血供提供营养，对于肺癌的供血问题存在不同观点，董伟华等人的研究结果表明原发性肺癌供血主要由支气管动脉参与，同时存在多支体循环供血可能，而肺动脉不参与肺癌供血[11]。鉴于传统化療存在明显的全身副作用，支气管动脉化疗栓塞术（bronchial arterialchemoembolization，BACE）在肺癌治疗中的作用越发明显，BALE是选择性将化疗药物灌注到病灶局部并将供血血管栓塞，不仅有效避免药物的首过效应，提高了肿瘤局部及区域淋巴结血药浓度，同时栓塞作用可减少肿瘤血供，因此最大限度抑制细胞分裂，使肿瘤细胞变性坏死发挥局部抗肿瘤作用，以达到抑制肿瘤生长、延长患者生存期并改善生活质量目的[12，13]手术具有操作简单，创伤小，同时因不增加外周药物浓度，化疗副作用包括消化系统反应及骨髓抑制等发生率减低。

支气管镜下氩气刀及冷冻疗法在国内外均是较为成熟的治疗手段，各有自身特点：氩气刀适用于切除中心气道肿物和治疗浅表性出血。原理为肿瘤组织凝固，反复钳取清理而达到清除病灶目的。冷冻疗法原理为焦耳一汤姆逊原理对病变组织反复进行冻融可达到抑制肿瘤组织增生。气道内恶性肿瘤氩气刀（热疗）与冷冻（冷疗）联合瘤体内化疗栓塞可起到协同增效作用。研究结果表明瘤体组织低温冷冻后立即给予氩气刀烧灼具有很好止血效果，既提高手术效果同时降低手术风险，患者依从性较好，氩气刀与冷冻治疗优势互补，提高手术效率及综合治疗效果[14，15]。本研究中，干预组较对照组近期疗效明显改善，治疗6个月仍存活81例（93.1%），其中保持CR和PR的患者例数51例（58.62%）。而对照组治疗6个月有效率为36.48%，两组差异比较有统计学意义，与上述研究成果保持一致。

在治疗前后肺功能改善情况方面，干预组的肺功能指标（FEV1、FVC）较对照组明显得到改善。中央型肺鳞癌较常引起患者肺通气功能障碍，化疗栓塞联合镜下治疗能较明显改善患者通气情况，明显提高患者生活质量。

综上所述，BACE联合支气管镜下氩气刀及冷冻治疗中晚期中央型肺鳞癌较为有效方法，能有效提高患者生存率及改善肺功能指标，患者生活质量提高，同时不良反应降低，安全性高，临床应用价值大，值得推荐。该治疗手段已较为普及于中央型肺鳞癌的治疗中，但操作过程仍存在一定风险，术前制定周全的治疗计划和补救措施及患者治疗配合度是治疗得以顺利完成的关键[16]。

参考文献

[1]钱桂生.为提高我国呼吸系统疾病的诊治水平而努力[J].中华肺病疾病杂志：电子版，2012，5（1）：1-3.

[2]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelinesto evaluate the response to treatment in solid tumors.EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer，National CancerInstitute of the United States，National Cancer Institute of Canada[J].J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[3]姜友定，陈穗.支气管镜的应用进展[J].中华肺部疾病杂志：电子版，2015，8（3）：384-387.

[4]Begnaud A，Connett JE，Harwood EM，et al.Measuring centralairway obstruction：What do bronchoscopists do？[J].Ann AmThorac Soe，2015，12（1）：85-90.

[5]梁克，梁卫明，谢锐.中央型肺鳞癌行选择性支气管动脉灌注化疗术的临床效果[J].中国医师杂志，2018，20（8）：1155-1158.

[6]陈凯。陈媛媛.血管介入联合气道介入治疗晚期中央型肺癌中心气道重度狭窄[J].临床研究，2019（4）：11一13.

[7]李宇青，冯高华.电子支气管镜下氩气刀联合冷冻疗法治疗晚期中心型肺癌的临床疗效及其对患者生活质量的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24（12）：127-129.

[8]Lu S，Liao ML，Shen J，et al.The possibility to establish the scale ofquality life fit for Chinese lung cancer patients.Chin J Lung Cancer，2001，4：344-346.

[9]Edwards BK，Noone AM，Mariotto AB，et al.Annual report to theNation on the status of canner，1975-2010，featuring prevalenceof comorbidity and impact on survival among persons with lung，colorectal，breast，or prostate cancer[J].Cancer，2014，120（9）：1290-1314.

[10]蒋慧.腹式呼吸训练在氩气刀治疗肺癌护理中的应用[J].辽宁医学院学报，2015，36（6）：99-101.

[11]董伟华，肖湘生.支气管动脉和肺动脉多层螺旋CT血管造影对肺癌血供的研究[J].中华放射学杂志，2003（7）：36-38.

[12]梁永锋，丘新才.氩气刀联合冷冻术治疗肺部恶性肿瘤中央气道狭窄的疗效观察[J].重庆医学，2017，46（13）：1817-1820.

[13]Liu Zhenhua et al.Role of bronchial artery infusion chemotherapyand embolization in treatment of lung cancer.Chin J InterRad，November2014，Vol.2，No.4.

[14]Hoffmann NE，Bischof JC.The cryobiology of cryosurgical injuryUrology，2002，60（2 Suppll）：40-49.

[15]Lin Lei et al.Bronchial arterial chemoembolization combined withargonhelium cryosurgical ablation for treatment of non-small celllung cancer.C hin J Interv Imaging Ther，2010，Vol 7，No 3

[16]姜博，王建，曾小松.中央型和周圍型鳞癌患者临床特点及CT影像学特征研究[J].中国CT和MRI杂志2019，17（7）：67-70.

基金项目：广元市重点研发项目资助项目（17ZDYF0011）

作者简介：赵世财（1980.11-），男，副主任医师，研究方向：肺血管疾病与肺癌。

*通信作者：石平（1967.06--），男，主任医师，研究方向：感染与呼吸睡眠。E-mail：zhaoshicai.love@163.com