肝癌不同分期系统对生存预测价值的解析

沈辉，赵海泉，唐志华，莫小华

（昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科三病区，云南 昆明）

0 引言

肝癌占世界原发性癌的80%，据估计其是全球癌症相关死亡的第四大常见原因。由于暴露于环境和感染危险因素的时间和水平、医疗资源的可获得性以及发现早期肝癌和提供潜在治愈治疗的能力的差异，全球肝癌发病率和死亡率存在显著差异。中国作为肝病大国，肝癌死亡率高达25.9/10万人[1,2]。因此，一种有效且便捷的肝癌分期方式越发迫切需要被应用于当前中国的诊疗环境中。本文旨在对不同肝癌分期方式的发展进行回顾，复习现有文献，并对肝癌分期系统的研究现状进行分析。本文即探讨中国医疗行业采用哪一种分期方法对于诊断和治疗以及评价预后更有意义。

1 肝癌分期的历史

自从法国人Pierre Denoix于1943年提出肿瘤原发灶-区域淋巴结-远处转移（TNM）分期，随后1959年，美国癌症分期和最终结果报告联合委员会首次进行了北美标准化TNM系统的编写工作。最新版的AJCC癌症分期手册第八版于2018年1月1日在全球被采用至今。而除此之外，不同国家地区或个人先后推荐提出了二十余种分期方法及改良策略，但是到目前为止，仍难以形成被世界各国所广泛接受的临床分期系统。对于肝癌的诊断标准，我国目前较为常用的是TNM国际分期法，而国外则常常采用巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)法。目前世界主流且得到专业机构认可的肝癌分期方法有BCLC系统、TNM分期系统、CLIP分期等。此外还有结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立的CNLC中国肝癌分期方案[3]。不同的分期方法有着各自的局限性。

1.1 BCLC分期

BCLC作为欧美较为常用的分期系统已经证明了其对生存期预测上的价值。其分期方式主要依靠肿瘤状态、肝功能和健康状况。相关的预后变量以及从队列研究和随机试验中获得的治疗依赖变量，已经在大量的临床研究中验证了。该分期在2008年得到了进一步修改，将索拉非尼作为晚期肿瘤的一线治疗，将消融术作为选择小于2cm的孤立性肝癌患者的一线治疗，最后包括其他系统治疗和取消Child-Pugh评分作为评估肝功能的指标。尽管BCLC分期在不同地区的预测结果不如其他分期，但该分期优势在于其易用性上。BCLC分期仅评价肿瘤状态，肝功能，以及体力状况，并建议0期以及A期的早期患者采用手术切除；而BCD期的中晚期患者建议化疗以及其他支持治疗。BCLC分期建议早期肝癌建议采用根治性治疗，尤其是肝切除术。对于非酒精性脂肪肝病相关的肝细胞癌的预测上有很大价值。

1.2 HKLC分期

近年来，Yau Thomas等推出的HKLC分期系统，被发现其优势不断在展现出来。特别是在中国肝癌患者接受经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemo embolization,TACE)治疗时，HKLC分期相较于BCLC分期对生存预测的准确率更加高。包括应用于其他亚洲人种的肝癌患者生存预测上，HKLC的准确率仍然是要高于BCLC的准确率。这样的表现可能和样本中大多数为乙型肝炎阳性患者，而中国作为乙肝大国该样本结果也比较符合病因构成的因素之一[4]。另外可能和HKCL分期进行了分类部分的一些修改，包括优先考虑体力状况(PS)评分，强调肿瘤状态和血管侵犯，消除了肿瘤大小和肿瘤数目之间的关系，排除了局部区域治疗等有关[5,6]。

1.3 其他分期

除了BCLC分期和HKCL分期之外，有不少分期方法也在被检验着其可行性和对生存率的预测准确性。例如我国常用的基于美国癌症联合委员会（American joint commission on cancer, AJCC）提出的TNM分期，也同样面临着预测生存率准确性的挑战。在合并肝内胆管癌的肝细胞癌的生存期预测上TNM分期价值要优于BCLC分期，在预测其生存率时应优先考虑[7]。对于日本而言，日本综合分期（Japan integrated staging,JIS）则被作为日本重要的肝癌分期方法在使用。

1.4 中国肝癌分期

中国目前常采用TNM分期为主，该分期的特点在于其更注重影像学的肿瘤大小、数量、转移部位，相对于其他分期来说，该分期更加精简。不用考虑体力状况评分，胆红素，也不用考虑Child-Pugh评分。2019年中国肝癌协会结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），包括：CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。CNCL分期将PS、肝功能等级（Child-Pugh）、肿瘤状态、是否有血管侵犯及肝内外转移纳入评价体系中[8]。CNCL推荐肝脏储备功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手术切除的首选适应证。其他治疗包括TACE，局部消融，放射治疗，化学治疗等系统治疗。2017年原发性肝癌诊疗规范中提出了CNLC分期，随后在治疗分配方面进行修改和更新，目前已更新至2019版，并且CSCO推荐使用该版分期。

2 肝癌分期在中国

总的来说，各种分期方式各有利弊，在中国环境下面临大量的挑战。例如BCLC分期和治疗系统在中国肝癌患者中可以帮助判断预后及指导治疗。但BCLC分期系统的手术指征在中国肝癌患者中太过严格，A期、肿瘤个数小于3个的B期患者可能从手术治疗中获得生存获益[9]。从2019年更新后的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》中提到的CNCL分期也许是今后诊断肝癌的新道路[10]。而且CNCL分期在研究过程中考虑了我国肝癌中多存在肝炎、肝硬化背景，顺应了我国肝癌的发展规律，比较符合我国的国情。

3 趋势与展望

在临床实践中，没有一个理想的系统可以适用于每个患者的生存预测。也许患者和治疗模式的选择标准应该针对每个患者，而不应该单纯使用算法方法而直接放弃治疗手段，因为适当地对肝细胞癌患者进行积极的治疗是可以获得良好的结果的[11,12]。提高治疗成功率的更好的方法是考虑多学科因素也就是考虑不同的变量。不同的分期系统采用不同的方案来规定肿瘤的范围。肿瘤范围分组的最佳区分点仍有待确定。因此，选择一个最佳的分期系统是未来研究的关键，并需要进一步的研究来改善肝癌的分期策略。