新型抗血小板药坎格瑞洛的国外研究现状

丁琮洋，孟 璐，王小楠，付 冉，范理菊，崔艳军，李亚静，董占军*

0 引言

坎格瑞洛(Cangrelor)是首个速效、静脉使用的抗血小板药物，通过可逆地与P2Y12受体结合，阻断ADP介导的血小板激活与聚集，发挥抗血小板作用，相较于传统的抗血小板药物，其具有起效迅速、失效快、作用可逆等特点，具有一定的临床应用优势[1]。欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品监督管理局(FDA)分别于2015年3月、6月批准了坎格瑞洛用于临床治疗[2-3]，目前我国还没有申请批准上市。

1 急性冠脉综合征(ACS)

在临床中，ACS推荐的抗血小板治疗方法是阿司匹林联合应用P2Y12受体抑制剂氯吡格雷[4]，这种方法取得一定疗效，但仍有15%～ 40%的患者治疗效果不佳[5-7]。对于需要行冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)的患者，需要在术前6～12 h给药，并且在术后几天内氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛都会发挥抗血小板作用。坎格瑞洛作为最新的抗血小板药物，可以直接可逆地与受体结合，在血浆中的半衰期为3～6 min，停药1 h后血小板水平恢复接近给药前水平，而且坎格瑞洛的使用不受年龄、性别、基因多态性和肾功能的影响[8]。

目前，关于坎格瑞洛药理作用的研究，最权威的是CHAMPION试验[9-11]。CHAMPION试验是一项大型、双盲、双模拟、多中心研究，它包含3项Ⅲ期临床试验，以患者死亡、心肌梗死以及缺血致血运重建作为主要观察终点。CHAMPION PCI试验和CHAMPION PLATFORM试验中，心肌梗死判定标准为出现新的显著Q波，或肌酸激酶同工酶(CK-MB)大于正常值3倍，如果给药前CK-MB已经超标，则还需要其他临床指标辅助进行判定。CHAMPION PCI试验和CHAMPION PLATFORM试验取得的结果分析，发现坎格瑞洛相对氯吡格雷能更缓解病情且不引发严重出血，但两项试验从发生ACS到行PCI的时间都过短，使得判定心肌梗死发生在随机分组前后变得较困难，导致坎格瑞洛组与氯吡格雷组相比，主要终点事件的发生率无明显差异。采用国际通用的心肌梗死判定标准，增加肌钙蛋白等检测后，坎格瑞洛组与氯吡格雷组相比，主要终点事件的发生明显减少。后来进行的CHAMPION PHOENIX试验就采用通用的心肌梗死判定标准，氯吡格雷与坎格瑞洛对比，对PCI治疗稳定型心绞痛和ACS患者的安全性和有效性进行了评价。入组了11 145例患者(稳定型心绞痛患者占56.1%，非ST段抬高心肌梗死患者占25.7%，ST段抬高心肌梗死患者占18.2%)，随机分组后，患者分别服用坎格瑞洛、安慰剂、600 mg或300 mg的氯吡格雷，其中坎格瑞洛以30 μg/kg静脉注射，再以4 μg/(kg·min)静脉滴注至少2 h。结束阶段，服用坎格瑞洛或安慰剂的患者服用600 mg氯吡格雷，服用氯吡格雷的患者服用等剂量的安慰剂。服药48 h，与氯吡格雷组相比，坎格瑞洛组显著降低了死亡、心肌梗死、缺血致血管重建及支架血栓发生的几率(4.7%vs.5.9%，OR=0.78，95%CI：0.66～0.93，P=0.005)，减少了围手术期心肌梗死的形成，生物标志物水平差异也有统计学意义(3.8%vs.4.7%，OR=0.80，95%CI：0.67～0.97，P=0.02)。此外，研究还发现，心肌梗死的发生率与30 d内死亡率有明显关联，主要出血事件发生率坎格瑞洛组高于氯吡格雷组(4.3%vs.2.5%，OR=1.72，95%CI：1.39～2.13，P<0.001)，严重出血发生率差异无统计学意义(0.16%vs.0.11%，OR=1.50，95%CI：0.53～4.22，P=0.44)。3个试验的汇总分析将患者死亡、心肌梗死、缺血致血管重建及支架血栓作为观察终点，应用通用的心肌梗死判定标准，坎格瑞洛组相对氯吡格雷组48 h到达观察终点的比率降低20% (3.8%vs.4.7%，OR=0.81，95%CI：0.71～0.91，P=0.000 7)，且严重出血发生率差异无统计学意义，并无输血需求，表明坎格瑞洛相较于氯吡格雷有更好的临床疗效和更高的安全性，其静脉给药特点相较于口服给药，在心肌梗死预防或初期未检测到时可能就发挥了迅速高效的作用，从而降低了不良事件发生率[8-11]。

此外，Stone等[12]在独立中心实验室进行了定量定性冠脉造影分析，研究发现，随着靶部位高危因素的增多，患者服药后48 h的心肌梗死、支架血栓、缺血致血运重建及其他心血管不良事件发生率逐渐增加，其中氯吡格雷组主要心血管不良事件发生率从3.3%增加到8.7%；而两组的围手术期严重出血事件发生率差异无统计学意义，其发生与病变程度有一定关联性。对稳定型缺血性心脏病或ACS患者，坎格瑞洛组相对氯吡格雷组能使主要心血管不良事件减少21%，其中稳定型缺血性患者中心肌梗死发生率高于ACS患者，ACS患者中支架血栓发生率高于稳定型缺血性患者。坎格瑞洛组与氯吡格雷组相比，支架血栓发生率明显降低(1.0%vs.2.3%，P<0.05)。因此，在PCI之前，推荐停用半衰期较长的口服P2Y12受体拮抗剂，改用半衰期较短且安全性更高的坎格瑞洛，以减少围手术期的心血管不良事件。

基于以上研究，FDA批准坎格瑞洛应用于未曾使用过P2Y12受体抑制剂和糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的患者，以减少PCI后心肌梗死、缺血致血管重建及支架血栓的发生。EMA批准坎格瑞洛用于未曾使用过P2Y12受体抑制剂或不适合使用P2Y12受体抑制剂的需行PCI的冠心病患者，以降低PCI术后发生血栓的风险[8,13]。

然而，Lange等[14]对这项试验提出了质疑，认为CHAMPION PHOENIX试验中氯吡格雷组中63%的患者没有提供服药至PCI之间的间隔时间，难以确定手术前氯吡格雷是否达到了抗血小板作用峰值。ACS患者中有44%在用药之前服用过普拉格雷或替格瑞洛，同时，很多患者从住院到PCI间隔时间很短，很难诊断心肌梗死发生在随机分组之前还是之后。根据指南，如果PCI之前生物标志物水平升高或者间隔6 h的两个生物标志物水平有差别，那么就不能确定是否发生围手术期心肌梗死[15]。CHAMPION PHOENIX试验中住院到PCI间隔时间中位数为4.4 h，在PCI之前，无法收集到多数患者的2个或更多的生物标志物结果，这与指南的要求不一致。因此，针对坎格瑞洛治疗ACS的效果，还需要更多的临床研究支持。

2 心源性休克

约有5%的ACS患者在住院期间发生心源性休克，特别是经过PCI术的患者通常会发生一些不良预后[16]。心源性休克患者的血流动力学不稳定，胃肠道对口服抗血小板药物吸收能力降低，会提高支架血栓的发生率[17]。CHAMPION试验没有对心源性休克进行相关研究，关于心源性休克患者使用坎格瑞洛的安全性和耐受性方面的研究仍然不足。

Vaduganathan等[18]对此展开了相关研究，这是一项在三级医疗中心进行的单中心研究，由2位研究人员对心源性休克进行判定，对未使用或正在使用坎格瑞洛的患者，以需要立即使用血管加压药、正性肌力药和机械辅助循环装置，作为判定心源性休克的标准。试验记录了2015年11月至2017年4月服用坎格瑞洛的147例患者，其中38例患者发生过心源性休克(38%)，其余109例患者血流动力学稳定(62%)。在服用坎格瑞洛的48 h内，心源性休克组没有支架血栓形成，血流动力学稳定组有1例支架血栓。心源性休克组有11例(29%)发生了轻中度出血，血流动力学稳定组有16例(15%)发生了轻中度出血，所有患者都没有发现呼吸困难和心动过缓等不良事件。心源性休克组轻中度出血和短期死亡率约为血流动力学稳定组的2倍，但没有观察到支架血栓和重度或危及生命的出血事件发生。

美国心脏协会共识并没有确定心源性休克的最佳抗血小板治疗方案，认为坎格瑞洛或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂均可以考虑使用。目前，心源性休克患者发生缺血或出血事件时，坎格瑞洛的最佳给药方案仍不能满足临床需要，需要更多的数据来研究最佳的抗血小板给药方案，尤其是对需要机械循环支持的患者[19]。

3 其他应用

坎格瑞洛除了用于急性冠脉综合征和心源性休克外，还可用于原位心脏移植手术。Laehn等[20]报道了1例应于坎格瑞洛在原位心脏移植手术中的病例，应用VerifyNow血小板监测系统监测血小板活性。患者在住院第13天停用替格瑞洛，第17天监测血小板活性达到125 PRUs(P2Y12活性单位)，12 h后以0.75 μg/(kg·min)输注坎格瑞洛，随后血小板活性一直维持在83 PRUs以下，直到第56天停用坎格瑞洛，3 h后进行了原位心脏移植手术。在使用坎格瑞洛期间，患者没有异常出血情况和血栓形成，且患者在术后14 d即可出院，预后良好，坎格瑞洛在抗血小板治疗和手术治疗之间发挥了很好的桥接作用。对比其他口服P2Y12抑制剂的76.8 h平均术前停药时间，坎格瑞洛只有3.2 h，这大大降低长时间停药造成的出血、血栓、心肌梗死等不良事件的发生率，缩短了准备时间，提高了手术成功率并改善了预后[21]。

对于新生儿发绀型先天性心脏病，实施全身肺动脉分流术后一段时间是急性栓塞的高发期，单纯使用阿司匹林不能发挥理想的抗血小板作用，而使用其他P2Y12受体抑制剂如氯吡格雷，因其口服及起效时间的关系，在应用中有一定局限性，坎格瑞洛以其静脉给药、起效迅速的特点克服了以上缺点。研究发现，坎格瑞洛只会抑制血栓外层的生长，不影响黏附在损伤处的血栓核，这就相应地降低了出血事件的发生率[22]。

此外，坎格瑞洛还可用于发生肝素致血小板减少症(HIT)的患者，尤其是需要体外循环(CPB)和植入左心室辅助装置(LVAD)的患者。相比于比伐卢定、阿昔单抗等药物，坎格瑞洛不易受肝肾代谢的影响，可被其他逆转药物拮抗，有效降低血小板活性的同时，减少了出血或血栓情况的发生[23]。

4 指南推荐及治疗方法

坎格瑞洛作为一种新型的抗血小板药物，可以直接可逆地与血小板受体结合，阻断血小板激活和聚集过程，同时半衰期很短，在临床具有极大的应用价值。欧洲心脏病协会和欧洲心胸外科协会发布的《2018年血运重建指南》中指出，对于未接受过P2Y12受体抑制剂治疗且需行PCI的患者，可考虑使用坎格瑞洛(Ⅱb类,A级证据)和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(Ⅱb类，C级证据)[24]。

在外科手术时，需要在围手术期使用抗血小板药物抑制血小板活性，而在术中恢复血小板活性防止出血性事件发生。口服抗血小板药半衰期较长，如果单纯使用口服抗血小板药，术前停药过早可能达不到理想的抑制作用，停药过晚可能使血小板活性较低发生出血，而停用口服P2Y12受体抑制剂后给予坎格瑞洛可以维持血小板活性在较低水平，在术前1～6 h停用，又能使其较快恢复到正常水平，降低术中的出血事件发生率。术后给予坎格瑞洛，可以迅速发挥抗血小板活性，减少术后血栓形成，结合口服P2Y12受体抑制剂发挥长久的抑制作用。这种从口服P2Y12受体抑制剂转换到坎格瑞洛的方法称为桥接疗法，从坎格瑞洛转换到口服P2Y12受体抑制剂的方法称为过渡疗法[25]。

在桥接疗法中，口服P2Y12受体抑制剂与坎格瑞洛的转换间隔需要监测血小板活性确定，氯吡格雷和替格瑞洛一般需在术前5 d停用，2～3 d后给予坎格瑞洛，普拉格雷需在术前7 d停用，3～4 d后给予坎格瑞洛。坎格瑞洛给药剂量为0.75 μg/(kg·min)，无需负荷剂量，整个输注过程应不少于48 h且不多于7 d，在术前1～6 h停用即可[26]。在过渡疗法中，术后1～6 h即可给予坎格瑞洛，需先给予负荷剂量30 μg/kg，再以4 μg/(kg·min)持续输注2 h。氯吡格雷600 mg或普拉格雷60 mg在坎格瑞洛停用时即刻口服，另外，EMA的坎格瑞洛说明书中指出，普拉格雷可在坎格瑞洛停用前30 min开始服用[27]。尽管有研究表明，坎格瑞洛开始输注时给予普拉格雷可达到满意的抑制作用，但这种方法仍有待更多的研究和数据支持[28]。FDA指出，替格瑞洛180 mg可在坎格瑞洛输注过程中随时使用，而EMA则认为替格瑞洛180 mg应在坎格瑞洛停用前30 min给予，美国心脏病协会2017年发布的《血小板P2Y12受体抑制剂转换疗法国际专家共识》支持尽早使用替格瑞洛，以减少不同药物之间转换的抗血小板空白期[29]。对于非心脏手术的患者，在可控的出血风险范围内，宜尽早使用氯吡格雷而非普拉格雷和替格瑞洛。

5 总结

坎格瑞洛可在极短时间内发挥可逆的抗血小板作用，再以较快的速度代谢失活，缩短了术前准备时间，减少了血栓和出血事件发生率。坎格瑞洛与氯吡格雷、普拉格雷同时使用可发生药物相互作用，坎格瑞洛占据P2Y12受体，导致氯吡格雷和普拉格雷代谢物无法与P2Y12受体结合，降低氯吡格雷、普拉格雷代谢物的抗血小板效力，因此，在临床中需要采用桥接和过渡疗法以达到充分的抗血小板作用。此外，服用了影响胃肠动力药物的患者，其口服抗血小板药物吸收可能受到影响，静脉给予的坎格瑞洛剂量和时间可适当调整，以满足抗血小板需求。

坎格瑞洛可一定程度改善ACS患者的PCI预后，减少支架血栓的形成，并降低严重出血等不良事件的发生率。对于发生心源性休克的患者，坎格瑞洛的轻中度出血发生率升高，但支架血栓和重度出血情况发生情况较少，可以考虑与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂交替或联合使用。此外，坎格瑞洛可用于原位心脏移植、新生儿发绀型先天性心脏病的治疗。目前，坎格瑞洛只在欧美批准应用于临床，其在不同人群中的治疗作用、不良反应以及药物相互作用，仍需要更多的基础和临床研究支持。