Th1/Th17 型慢性鼻窦炎伴鼻息肉主要炎症因子研究现状＊

何以红，邵 华，李东宁

慢性鼻窦炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）是一种鼻腔黏膜的慢性炎症性疾病， 发病率高达5%~12%，既往临床上依据其是否伴有鼻息肉，分为2 种亚型：慢性鼻窦炎伴鼻息肉型（Chronic rhinosinusitis with nasal polyp，CRSwNP）以及慢性鼻窦炎不伴鼻息肉型 （Chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）［1］。 目前，CRSwNP 的分类标准尚无统一定义，主要有按炎症细胞浸润分型［2］、T 辅助细胞（Th 细胞）免疫学分型［3］以及鼻部定植微生物［4］等进行分类。

CRSwNP 按Th 细胞免疫学分型可分为3 型：以Th1 细胞为主要特征的1 型，以Th2 细胞为特征的2 型和由Th17 细胞介导的3 型。 CRSwNP 具有高度异质性，具有可变的表型和内在型，因此，其病因和发病机制尚未完全可知，导致常规治疗预后不佳、治疗方案不足。 在CRS 炎症反应过程中，Th 细胞起到了重要作用。 主要调节性细胞（Regulatory cells，Treg） 包括Th1 细胞、Th2 细胞、Th17 细胞和Th22 细胞等。 Tomassen 等［5］提出，慢性鼻窦炎可依据其免疫学分型分为3 种类型， 非2 型CRSsNP（包括1 型和3 型免疫反应）， 中度和重度2 型CRSwNP。 在西方国家，CRSwNP 被认为是典型的由2 型T 辅助细胞（Th2 细胞）所介导的炎症性疾病，其嗜酸性粒细胞增多，Th2 细胞因子产生增加。CRSwNP 患者通常表现为T 辅助2 （Th2） 极化，而CRSsNP 的患者通常以Th1 型反应为主要特征，且干扰素水平较高。 然而， 最新的研究表明， 亚洲CRSwNP 患者的主要炎症表型以1 型T 辅助细胞/17 型T 辅助细胞（Th1/Th17）的混合型存在，这两种亚型不仅在地理和种族分布上不同， 而且在预后和医学反应方面也不同。 韩国Kim 等［6］研究发现CRSwNP 患者中白介素（IL）-7，IL-9，IL-17A 和IL-22 信号传导以及中性粒细胞介导的免疫反应（如中性粒细胞脱粒和活化）显著增加。 Wang 等［7］检测了来自北京、成都的CRSwNP 患者鼻息肉组织中的细胞因子谱，得出结论北京患者的CRSwNP 组织主要表现为Th2/Th1/Th17 混合模式， 成都患者的CRSwNP 组织中Th2 的表达水平更低。 越来越多的证据表明， 中国患者CRSwNP 呈现出Th1/Th17 细胞混合型，并且偏向于嗜中性炎症浸润。 白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-17（IL-17）作为相对较为重要的细胞因子参与该反应的过程。因此，该文将Th1 型、Th17 型反应的主要细胞因子做一综述。

1 参与Th1 型反应的细胞因子

1.1 白细胞介素6（IL-6） 白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）是促炎细胞因子家族的主要成员之一，可诱导多种蛋白质水平的表达，从而引起急性炎症反应［8］。 IL-6 可以诱导组织损伤，炎症和细胞增殖［9］。 Emilie Bequignon 等［10］研究发现，在IL-5、IL-9、IL-6、IL-10 等调节性细胞因子中， 只有IL-6显著地促进细胞凋亡而对伤口愈合有影响，且具有剂量反应作用。 IL-6 在鼻息肉（Nasal polyp，NP）中一般是通过诱导B 细胞的增殖、活化以及募集嗜中性粒细胞，使机体产生适应性的免疫应答。 研究者发现，IL-6 也可能具有上皮细胞增殖上调、 部分纤毛摆动的控制以及增加纤毛密度的作用。

大量研究表明，IL-6 与CRSwNP 发病存在着密切的关系。 Shimizu 等［11］通过对CRSwNP 变应性鼻炎患者和正常人的鼻腔分泌物进行酶标检测，发现鼻腔分泌物中含有大量的高迁移率族蛋白B1（High mobility group box 1 protein，HMGB1），而HMGB1可以通过Toll 样受体4 上调鼻黏膜上皮细胞（Nasal epithelial cells，NEC） 的IL-6 和IL-8 的产生和分泌。Stathas 等［12］发现在鼻息肉组织中的巨噬细胞迁移抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）和IL-6 表达明显更高，在息肉组织中存在的MIF， 减弱了地塞米松抑制该组织产生IL-6 的作用。 因此，在临床实践中将MIF 抑制剂与糖皮质激素一起使用，可能有利于对NP 的治疗。另有一项研究证明，在鼻息肉成纤维细胞（Nasal polyp-derived fibroblasts，NPDFs） 中， 前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）可与EP2 和EP4 受体结合从而增加IL-6 表达， 致使产生IL-6 和IL-8， 从而激活Akt 和NF-κB 信号通路。 这些结果表明，由PGE2 诱导的IL-6 和IL-8 表达的信号传导途径可能有利于NP的 治 疗［13］。 Tian 等［14］发 现IL-6 与IL-6 受 体 结 合后，通过PI3K/Akt 信号通路，导致糖原合成酶激酶（GSK3β）表达异常，最终介导CRS 的发病机制。 该研究还发现，CRS w NP 组中GSK3β 的表达具有统计学意义，提示GSK3β 可能参与息肉的形成。 因此，IL-6 作为促炎细胞因子，分泌增多后激活了特异的传导通路，参与了NP 的产生。

1.2 白介素8 （IL-8） 白介素-8 （Interleukin-8，IL-8）是一种由Th1 细胞产生的细胞因子，对多种炎症细胞具有趋化作用，如嗜中性粒细胞、T 淋巴细胞和嗜碱性粒细胞。IL-8 在炎症反应和免疫调节中起非常关键的作用。 目前已经明确其参与的生物活动包括细胞增殖，侵袭和迁移［15］。

IL-8 作为有效的嗜中性粒细胞趋化因子，在鼻黏膜中持续合成， 作为鼻黏膜防御机制的一部分，在黏膜表面维持嗜中性粒细胞水平。 2019 年，Effy Huriyati 等［16］对NP 患者黏膜刷检查或组织活检，检测与复发性鼻息肉的相关因子， 发现在复发性CRSwNP 黏膜和组织中，IL-8 的表达没有显著差异， 提示IL-8 与鼻息肉是否复发没有相关性。 随后，Rosati 等［17］也证 实CRSwNP 中 的 嗜 中 性 粒 细 胞和淋巴细胞浸润以及IL-8 的表达与鼻息肉复发无关。 Ozturk 等［18］研究发现，CRSwNP 患者NEC 释放的IL-8，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和趋化因子T 细胞正常表达和分泌刺激因子（Regulation on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES）水平明显高于对照组。 可见IL-8 在以中性粒细胞浸润为主的CRSwNP 发病机制中起到了关键性的作用，但是其与复发性鼻息肉的发生是否存在必然联系，目前还尚未可知。

1.3 干扰素γ （IFN-γ） 干扰素-γ （Interferon gamma，IFN-γ）是由活化的NK 细胞和NKT 细胞产生的一种细胞因子， 主要通过刺激抗原提呈细胞，进而促进Th1 细胞分化。 Th1 细胞的标志性细胞因子为IFN-γ，IFN-γ 是具有潜在免疫调节作用的细胞因子，通过激活宿主的各种免疫细胞（如巨噬细胞）参与细胞免疫应答［19］。

目前，国内外对CRSsNP 和CRSwNP 患者IFNγ 含量水平及其作用机制进行了较全面研究。Zhang等［20］研究结果显示，CRSwNP 患者中IFN-γ 显著高于正常下鼻甲组织。 刘庆华等［21］研究发现，IFN-γ在CRSsNP 患者鼻腔分泌物中明显高于鼻腔解剖结构异常组（阴性对照组）和CRSwNP 组，但IFN-γ含量在CRSwNP 与阴性对照组中并无显著差异。凋亡发生在上皮细胞的新陈代谢过程中，鼻黏膜屏障细胞凋亡的增加使有害物质更易定殖于鼻腔。Wang等［22］研究证明，IFN-γ 在非嗜酸性鼻息肉（NE-NP）和嗜酸性鼻息肉（E-NP）组织中均表达升高，升高的IFN-γ 可能通过诱导自噬不足引起p62 蛋白上调，再依赖升高的p62 蛋白触发外源性细胞凋亡程序，导致NEC 凋亡。 Lee 等［23］在检测非嗜酸性鼻息肉（NE-NP）和嗜酸性鼻息肉（E-NP）患者鼻息肉组织中的IFN-γ 含量时，发现NE-NP 患者中的IFNγ 水平更高。 实验结果显示，E-NP 患者组织中的中性粒细胞数量显著低于NE-NP 患者组织， 中性粒细胞产生的IFN-γ 通过JAK-STAT1-ICSBP-p38 和ERK 信号通路在人鼻腔上皮细胞中诱导上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）。 因此，IFN-γ 诱导的EMT 是中性粒细胞增多的CRSwNP 伴或CRSsNP 患者的治疗靶点。笔者认为，控制IFN-γ 诱导的EMT 途径 （例如， 使用p38 和ERK 途径的抑制剂）具有治疗嗜中性白细胞为主的炎症的潜力。 Jiao 等［24］用IFN-γ 处理CRSwNP 患者和对照组的上皮培养物， 可显著降低β-微管蛋白IV（特异性纤毛标记）的表达、纤毛细胞数以及叉头蛋白J1（Forkhead box J1，FOXJ1）和动力蛋白轴突中间链2 （Dynein axonemal intermediate chain 2，DNAI2）等基因的表达，即IFN-γ 可以显著降低毛细胞分化。以上所述基因均有可能成为CRSwNP 的潜在治疗靶标。

2 参与Th17 型反应的细胞因子

白介素-17 （Interleukin-17 ，IL-17）（也称为IL-17A） 是一种促炎因子， 它的主要功能是参与Th17 型反应。IL-17 主要由活化的CD4+TH17 细胞分泌，也是IL-17 细胞因子家族最重要的成员。

研究表明， 细胞因子干扰素-g （Interferon-g，IFN-g）和IL-4 降低上皮细胞跨膜电阻抗，而IL-17对上皮完整性没有任何影响［25］。 Ramezanpour 等［26］研究中表明，CRSwNP 患者的IL-17 家族细胞因子（包括IL-17A，IL-22 和IL-26 等）可以显著破坏鼻腔黏膜上皮的屏障功能，破坏上皮细胞的完整性，导致细胞膜通透性增加。 有研究显示，上皮损伤和基底膜增厚的严重程度取决于浸润的IL-17A 阳性细胞的数量［27］。 Baba 等［28］和Venkatesan 等［29］均证实非嗜酸性鼻息肉组织中IL-17A 的表达明显高于正常鼻腔黏膜组织， 在以中性粒细胞为主的鼻息肉中表达最高。 龚国清等［30］的研究表明IL-17和syndecan-1 的表达密切相关， 在非嗜酸性CRSwNP 中，syndecan-1 可 能 通 过IL-17 激 活 的IL-6 或IL-8 参与非嗜酸性CRSwNP 的发病。

近期有研究表明［31］，IL-17A 主要来自 于CD68+M1 巨噬细胞， 在CRSwNP 中，IL-17A 和TNF-α（肿瘤坏死因子α）的中和作用可有效减少鼻息肉以及鼠NP 中的炎症反应。 因此，IL-17A 可能是治疗CRSwNP 的分子靶标。Wang 等［7］从CRSwNP 患者获得的息肉组织匀浆中测量关键的Th2 和Th17 相关因子的水平， 发现Th2 细胞因子IL-4 和IL-13 抑制Th17 相关因子的表达， 而Th17 细胞因子IL-17和转化生长因子-β （Transforming growth factor-β，TGF-β）增强Th2 相关因子的表达。 另一项研究调查了鼻上皮细胞来源的细胞因子IL-1β，IL-23 和TGF-β 等，在鼻腔炎症反应中可以将第2 组先天淋巴样细胞 （Innate lymphoid cells，ILCs） 转分化为IL-17 分泌细胞［32］。 由此可见，Th17 炎症不是息肉形成的主要因素，但它可以增强与Th2 相关的炎症反应， 而Th2 和Th17 炎症之间的特定信号传导途径需要进一步研究。

3 小 结

目前最新研究显示，CRSwNP 主要有三种炎症模式：以Th1 细胞为特征的1 型，以Th2 细胞为特征的2 型和由Th17 细胞介导的3 型。Th1 型主要细胞因子有IL-6、IL-8、IFN-γ 等；Th17 型主要细胞因子有IL-17。目前学者们对于Th2 型研究较多，其相对应的治疗性生物制剂研究也较为深入，但是对于Th1/Th17 混合型的研究较少。 在中国CRSwNP 中，Th1/Th17 混合型即（非Th2 型）较为常见，因此应该结合中国国情对Th1/Th17 混合型进行更为深入的研究，以期推进精准医疗为临床患者提供个性化治疗。