MRI 阴性的LGI1 抗体相关脑炎1 例及文献复习

朱 宣，沈红健，陈 蕾，张敏敏，张 萍，袁 绘，吴 涛，邓本强

［作者单位］ 200433 上海，长海医院脑血管病中心（朱宣，沈红健，陈蕾，张敏敏，张萍，袁绘，吴涛，邓本强）

自身免疫性脑炎是中枢神经细胞表面或细胞内蛋白被免疫系统识别而引起的特异性抗原抗体反应，该反应损伤神经细胞后导致的一大类中枢神经系统疾病［1］。 根据抗体的分布特征分为抗神经细胞表面抗原抗体脑炎和抗神经细胞内抗原抗体脑炎两大类；根据不同的神经元抗体和病变累及部位分为抗-N-甲基-D-天冬氨酸受体 （N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）脑炎、边缘系统脑炎、其他自身免疫性脑炎综合征等多种不同的亚型［1，2］。在一些自身免疫性脑炎患者发现抗电压门控钾离子通道自身抗体，其中最常见的为抗富亮氨酸胶质瘤失活1 蛋白 （leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗体。 LGI1 蛋白主要分布于颞叶皮质和海马的神经元突触间隙内， 是大多数抗体介导的边缘叶脑炎的靶抗原。 LGI1 抗体相关脑炎罕见，临床表现符合边缘系统脑炎的特征，很少伴发肿瘤，特征性表现为面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）， 常见症状还包括认知功能障碍、癫痫发作、精神行为异常以及顽固性低钠血症等。 由于病例数较少，临床症状缺乏特异性，早期容易漏诊或误诊。 该文报道1 例初期以癫痫起病的LGI1抗体相关性边缘系统脑炎患者的诊治过程。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，女，72 岁。 发作性心慌、头晕1 月余入院。 患者于2019-11-20 出现发作性腹部“心跳”感，自腹部上升至胸部，伴头晕、恶心，随即意识丧失，跌倒在地，约10～20 s 后意识转清、症状自行缓解，不伴面色苍白、出汗、口吐白沫、双眼凝视、肢体抽搐、大小便失禁，意识转清后不能回忆发作时情况。 类似症状发作20 余次/d，与体位变化无关。病前无感冒、发热、头痛、恶心呕吐等。2019-11-23 就诊于当地医院，动态脑电图提示：浅睡期左侧半球见少量阵发单个中-高幅尖波， 尖-慢波发放，左侧额颞区明显，有时波及右侧额颞区。 予丙戊酸钠0.2 g，3 次/d 口 服 后 发 作 次 数 减 至3～4 次/d。2019-12-08 至笔者医院进一步治疗，改为丙戊酸钠缓释片0.5 g，2 次/d 后出现血氨升高， 遂换用左乙拉西坦0.5 g，2 次/d，未出现临床发作后出院。 出院后自行减药， 于2019-12-25 再次出现发作性腹部心跳感，无意识丧失，其余症状与前类似，症状持续5～6 s 后自行缓解，发作30～40 次/d。 遂于2019-12-31 再次入院治疗。 入院查体：体温36.7 ℃，心率68次/min，血压118/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸频率18 次/min。 自发病以来， 饮食及大小便正常，体重无明显变化。 既往体健，否认高血压、糖尿病、心脏病、脑炎、癫痫等病史，无吸烟、饮酒史。 查体合作；全身浅表淋巴结未触及肿大。 神经系统查体：意识清楚，言语清晰流利；简易智力状态量表（mini-mental state examination，MMSE） 评分23 分（文盲）；定向力、理解力、记忆力正常，计算力减退；脑神经检查未见明显异常； 双侧深浅感觉对称存在；四肢肌容积正常，肌张力正常，肌力5 级，双侧腱反射对称（++），病理征均未引出；四肢共济运动无异常，Romberg 征阴性； 颈软无抵抗，Kernig 征阴性，Brudzinski 征阴性；自主神经功能检查未见明显异常。 住院期间症状发作时心电监护可见心率增快约10～20 次/min，症状恢复后心率亦转平稳，无意识障碍。

1.2 实验室和影像学检查 患者入院后查血、尿、粪常规未见异常，凝血功能、红细胞沉降率、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、肝肾功能、血糖血脂、甲状腺功能及相关抗体、自身免疫抗体、肿瘤相关标志物、输血前三项无异常。 电解质：血钠130 mmol/L（参考值：135～155 mmol/L）， 其他电解质无异常。 腰穿检查：脑脊液压力80 mmH2O；无色、透明；脑脊液常规、生化、细胞学检查均正常；病毒抗体阴性，涂片未查见真菌及细菌，墨汁染色未查见隐球菌，浓缩涂片未查见抗酸杆菌；寡克隆带电泳阴性；免疫球蛋白分类正常，鞘内合成率正常。 血清自身免疫性脑炎相关抗体检测，方法为细胞因子微球检测技术（cytometric bead array，CBA），结果提示抗LGI1 抗体IgG 阳性（1∶30）。 动态心电提示：（1）窦性心律；（2）房性期前收缩（简称早搏），成对房性早搏，短阵房速，部分伴心室内差异性传导；（3）多源性室性早搏。 胸部CT 未见明显异常。 头颅MRI 平扫+增强：未见明显异常。 动态脑电图：弥漫性慢波及双侧额颞区阵发连续棘-慢波、尖-慢波。 腹部B 超未见明显异常。盆腔MRI 增强提示：盆腔少许积液，未见明显占位性病变。

2 治疗经过

入院后先予丙戊酸钠缓释片0.5 g，2 次/d 口服治疗，症状发作频率明显下降，但1 周后出现胡言乱语、答非所问、不认识亲人，复查肝功能正常，血氨为167 μmol/L，考虑为丙戊酸钠相关的高血氨脑病， 遂将丙戊酸钠逐渐停用， 替换为左乙拉西坦0.5 g，2 次/d 口服。 第2 次入院治疗时，癫痫控制欠佳，左乙拉西坦增至1 g，3 次/d，并加用奥卡西平，顽固性低钠血症难以纠正，遂改用拉莫三嗪，仍有频繁发作。 明确诊断为LGI-1 抗体相关脑炎后，予静脉注射人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）×5 d，及甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗。 经免疫治疗后癫痫发作频率逐渐减少至无发作。

3 讨 论

LGI1 抗体相关脑炎是自身免疫性脑炎中发病率仅次于抗NMDAR 脑炎的一个类型。LGI1 抗体相关脑炎多见于中老年人，男性多于女性，常呈急性或亚急性起病，病变主要累及边缘系统。 常见临床表现为边缘系统脑炎（limbic encephalitis，LE）综合征，包括癫痫发作、进行性认知功能障碍、精神行为异常等；特殊性表现是面-臂肌张力障碍发作、低钠血症；还有一些不典型表现，例如睡眠障碍、发作性胸部不适、发作性心动过缓、低体温、自主神经功能障碍等。

癫痫发作常为首发症状，发生率约为82%［4］，且发作形式多样，既可以表现为局灶性发作，又可表现为全面性发作， 以复杂部分性发作最为常见，部分可出现癫痫持续状态。 该例患者的主要临床表现为反复发作性腹部“心跳”感，自腹部上升至胸部，伴头晕、恶心，随即意识丧失，跌倒在地，具有重复性、发作性、短暂性、刻板性的特点；动态脑电图提示浅睡期双侧额颞区见阵发中-高幅尖波，尖-慢波发放，左侧明显。考虑为癫痫发作。发作初期的特殊内脏感觉，例如腹部不适、胃气上翻、心跳感为癫痫发作的先兆，随后出现呼吸急促、心率加快、意识丧失，发作类型考虑为复杂部分性发作。 治疗过程中笔者发现，该患者对抗癫痫药物反应差，符合边缘系统脑炎癫痫的共同特点，可作为诊断线索。 但行免疫治疗后则会有显著的效果，该患者在静脉注射人免疫球蛋白、甲泼尼龙琥珀酸钠后第3 天，癫痫发作即得到完全控制［5］。

LGI1 抗体相关脑炎引起的认知功能损害主要以近记忆力下降为主，常伴定向力、理解力、计算力等功能减退。 该例患者病程中无明显认知功能损害的表现，MMSE 评分23 分。

面-臂肌张力障碍发作虽不是LGI1 抗体相关脑炎最常见的症状，但却是其特征性症状。 主要表现为面部和肢体同步出现的短暂的、 反复发作的（平均50 次/d）肌张力障碍，主要累及单侧的面部和上肢，但也可累及躯干、下肢以及对侧肢体，伴或不伴意识障碍，情绪激动或听觉刺激可诱发或加重发作，抗癫痫药物效果不佳。 该例患者未出现上述症状，为早期的诊断增加了一定的难度。

低钠血症是LGI1 抗体脑炎的另一个特殊表现，常合并低氯血症。 有文献报道低钠血症的发生率约为60%～74%， 其机制可能与下丘脑表达LGI1基因有关，LG11 抗体作用于下丘脑室旁核神经元，引起抗利尿激素分泌异常从而导致低钠血症［6］。 该例患者出现了顽固性低钠血症， 入院时血清钠为130 mmol/L， 经口服浓钠补充及静脉生理盐水输注后，血钠水平继续下降，最低达106 mmol/L，出现严重的意识和精神障碍。 经过规范的静脉输入浓钠，逐渐纠正低钠血症， 患者神经精神症状完全恢复。经免疫治疗后，低钠血症也明显改善，口服10%浓钠30 ml/d 下监测血钠维持在135 mmo/L 左右。

研究显示，LGI1 抗体相关边缘系统脑炎患者嗜睡并不少见， 比如快速眼球运动期睡眠行为障碍、失眠、嗜睡等，其发病机制尚不明确［7］。 下丘脑外侧食欲素神经元功能受损导致食欲素-A 减低， 可能是自身免疫性脑炎患者出现嗜睡和其他睡眠障碍的重要原因［8］。 此外有研究发现，PET-CT 检查出现基底节核团异常高代谢，提示基底节核团存在功能异常可能，而基底核在睡眠觉醒周期调节中的作用已在动物实验中得到证实［7］。 该例患者表现为睡眠增加、嗜睡，经过免疫治疗后，睡眠增多现象较前有明显改善。

血清或脑脊液LGI-1 抗体阳性是LGI-1 抗体相关脑炎的特异性指标，该例患者确诊也是依靠这一抗体的检测结果。 近年来头颅MRI、单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT），正电子发射断层扫描成像（18F-fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography，FDG-PET）等影像学检查在该疾病的诊断及评估方面有重要价值。 典型的MRI 表现为单侧或双侧颞叶内侧和海马长T1长T2信号，液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）序列呈高信号，少部分可为基底节受累。文献报道MRI 检查阳性率为60%［4］。而FDG-PET 检查阳性率高达90%，有助于LGI1 抗体相关脑炎的早期诊断［13］，尤其是当MRI 和LGI1 抗体阴性的患者。FDG-PET 还可用于肿瘤灶的查找和治疗过程中病情的评估。 该例患者头颅MRI 未发现双侧海马区、颞叶内侧以及基底节的异常信号，符合MRI 阳性率的结论，因血清LGI1 抗体阳性，因此未再进一步行PET-CT 检查。

大部分LGI-1 抗体相关脑炎患者不伴发肿瘤，据报道仅5%～10%的患者可合并有胸腺瘤、小细胞肺癌等［6］，但对于中老年患者，仍应该进行肿瘤的筛查，以鉴别副肿瘤相关性脑炎。 该例患者经过较为全面的肿瘤筛查，未发现可疑肿瘤灶。

目前国内外大多数研究均推荐尽早给予免疫抑制治疗，以控制癫痫发作，避免不可逆性脑损伤的发生［14］。 国内目前推荐使用糖皮质激素、免疫球蛋白和血浆置换作为一线药物［1］。 文献报道激素联合免疫球蛋白治疗优于单用激素治疗［13］。 如果激素和免疫球蛋白疗效不佳，可使用利妥昔单抗、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等二线治疗药物［15］。 重症患者可以间隔1～3 个月后重复进行免疫球蛋白冲击治疗。 此外，癫痫是该疾病最常见的症状［4］，低钠血症是特征性症状，在进行免疫治疗的同时，也要兼顾抗癫痫及纠正低钠血症的治疗。

综上所述，LGI1 抗体相关脑炎是一种可治性疾病，早期诊断主要依靠临床症状、影像学检查和血清或脑脊液LGI1 抗体的检测。 确诊后应尽早给予免疫调节治疗。