肝移植术后胆道狭窄的病因及治疗研究进展

王剑，彭进，徐庆祥*

(1. 东南大学医学院，江苏 南京 210000；2. 南京鼓楼医院，江苏 南京 210000)

0 引言

肝移植术作为目前终末期肝病的有效治疗手段，自从1963年Starzl完成首例人体原位肝移植手术以来[1]，随着手术技术的改进、免疫抑制剂的创新、围手术期管理以及其他各种医疗水平的提升，目前肝移植已成为临床开展的常规手术，术后并发症相较以前明显减少，术后存活率也明显提高[2]，但是到目前为止，肝移植术后的胆道并发症仍然是原位肝移植的“阿喀琉斯之踵”，它严重影响着肝移植患者的术后生活质量以及远期生存率[3,4]，肝移植术后胆道狭窄是最常见的胆道并发症之一，约占全部胆道并发症的40%～60%左右[5,6]。肝移植术后胆道狭窄通常分为吻合口狭窄(anastomoticstrictures，AS)和非吻合口狭窄(nonanastomoticstrictures，NAS)。由于肝移植术后胆道狭窄的病因错综复杂，不同类型胆道狭窄发病机制、治疗方式及相应预后也不完全相同，目前仍没有一致的观点，本文即针对此对肝移植术后胆道狭窄的危险因素和目前治疗手段的进展做一综述如下。

1 吻合口胆道狭窄

吻合口胆道狭窄可以定义为：胆管吻合口的局灶性狭窄，在文献报告中的发病率为4%～12.3%[7,8]，AS发病机制被认为是与吻合口断端缺血、肝外胆道血供、胆漏、手术技术以及愈合过程的纤维化等有关[7]。

1.1 吻合口狭窄的发病因素

1.1.1 吻合口断端缺血或肝外胆道血供不足

吻合口胆管即肝外胆管的血供一般由胆囊动脉、胰十二指肠上后动脉、肝右动脉和门静脉后动脉等多条动脉灌注[9]，在取肝以及修剪供肝的过程中容易忽视这些动脉，在修剪供肝切断供体胆道的同时，亦将其下方的主要血供(十二指肠后动脉、门静脉后动脉)同时切断，使供体胆道仅剩肝动脉的血供，所以在修剪供肝或者游离受体肝脏时要注意保护肝外胆道的血供，尽量少损伤小动脉支以保证胆道吻合口周围的血供。

1.1.2 胆漏

早期胆漏也被认为是发展为AS的危险因素之一[10]，有学者认为可能是因为胆漏时，胆汁中的胆汁酸对周围组织产生强烈的化学性刺激，使吻合口局部及周围组织因炎症反应而出现充血和水肿，进而纤维组织增生和疤痕收缩，导致吻合口狭窄[11]。

1.1.3 手术技术

手术技术也是吻合口狭窄的一个重要危险因素，虽然有文献报道胆管狭窄的发生率在高级别医师和初级医师中差别不大，然而胆漏的发生率在初级医生的病人比那些资深外科医生更高[12]，这就造成了胆漏引起后期吻合口狭窄的发生率可能增高。

1.1.4 T管的使用

是否在胆道重建时使用T管不管是在中国还是在国际上一直是一个有争议的问题，Li的团队研究发现，不使用T管有助于减少或预防胆道并发症，特别是可以显著减少胆漏和胆管炎的发生率[13]。Lopez等学者通过一项前瞻性研究表明，在肝移植胆道重建中使用T管比不使用T管有更好的效果[14]。Sun等对既往文献的荟萃分析也证实了这一观点，同时发现对于总体胆道并发症、胆漏和胆管炎，有T管组和无T管组之间差异无统计学意义，即T管组对总体胆道并发症、胆漏和胆管炎无明显影响[15]。对于那些合并其他高危因素的患者，手术时可以考虑使用T管进行胆道重建，以减少手术中胆管狭窄的发生。

1.2 治疗

肝移植术后吻合口胆道狭窄的治疗目的是保持胆道的长期通畅以保证移植物以及患者的长期生存率。

1.2.1 内镜治疗

目前各项研究表明内镜下治疗是肝移植术后吻合口胆道狭的首选治疗方案[16,17]，内镜下治疗ABSs的主要方式包括：单纯气囊扩张、气囊扩张联合胆道塑料支架置入以及金属覆膜支架置入等，由于单纯气囊扩张成功率相对较低(41%)，且复发率高(60%)，所以目前临床上应用较少[17]。而使用球囊扩张再放置多根塑料胆道支架除了可以避免PTCD外引流引起的胆汁流失外，而且效率更高，成功率可以达到92%～100%不等，且在大多数研究之中，塑料支架更换的间隔时间一般约为3个月，平均每次支架置入需放入2～3个支架以保证足够的压力扩张胆道[18]。

与塑料支架相比，金属覆膜支架具有支架直径更大，通畅时间更长，更易于取出的优点，且镍钛合金的覆膜金属支架具有比塑料支架更好的生物相容性，置入后因后期细菌生物膜形成胆道感染结石发生率较低[19]。虽然不管是塑料支架或者金属支架都有很高的手术成功率和较低的不良事件发生率吗，但是金属覆膜支架有一个重要的缺点就是支架移位率。有研究结果显示：两者狭窄解除成功率相似，但全覆膜金属支架组(6.0%)与塑料支架(0.7%)相比移位率高[18]。

1.2.2 手术治疗

对于那些非手术治疗失败或者治疗后反复复发的患者，可以考虑手术治疗，可行狭窄处切除进行端端重建或者行胆肠吻合术，而对于严重肝功能损伤，胆红素居高不下，呈慢性肝衰表现的患者，再次肝移植可能是最终也是唯一的选择。

2 非吻合口胆道狭窄

非吻合口胆道狭窄被认为是最棘手的胆道并发症，因为它们可能发生在胆道树的多个位置[20,21]。NAS最初被定义为与肝动脉血栓形成后的胆管缺血有关[22]。但是后来研究发现，在没有肝动脉血栓的患者中也会出现肝内胆管的狭窄或者扩张[23]。到目前为止，非吻合口胆道狭窄的确切发病机制虽然仍有争议，但总的来说，在实验和临床研究中我们确定了三组重要的机制，这三组为：缺血再灌注损伤、免疫介导的损伤以及胆盐毒性。

2.1 非吻合口狭窄的发病因素

2.1.1 缺血再灌注损伤

与肝脏细胞相比，胆管细胞对缺血再灌注损伤更加敏感，由于氧自由基的产生和内源性抗氧化剂水平的降低，胆管细胞在再灌注时容易迅速死亡[24]。

2.1.2 原发性缺血

2.1.2.1 肝动脉并发症

与肝实质的血供来自门静脉和肝动脉不同，而胆管的血供主要由肝动脉和胃十二指肠动脉的动脉分支提供。这些动脉共同环绕胆管的细小血管网络提供富含氧气的血液，称为胆管周围血管丛(Peribiliary vascular plexus，PVP)。移植后，供肝外胆管和胆道树较大的肝内胆道分支的动脉供血就仅由肝动脉提供。这就解释了为什么移植后形成肝动脉血栓或狭窄会导致胆管明显缺血，导致胆管坏死[25]。并且有学者还发现当肝移植术中肝动脉血流量<350mL/min时，极有可能发生非吻合口胆管狭窄[26]。

2.1.2.2 缺血时间

冷缺血(Cold Ischemic Time，CIT)时间是指供肝冷保存的时间，即从冷灌注至门静脉开放的时间，冷缺血是目前NAS发生的一个确定的危险因素。据多个文献报道，在CIT<12h的供者肝脏中，NAS的发生率为2%，而在CIT>12h后，这一比例上升到35%[27,28]。外科医生们都意识到了这一点，通常尽量将CIT维持在12h以下。

热缺血时间(Warm Ischemic Time，WIT)：为供体停止心跳到开始冷灌注的时间；热缺血损伤主要是细胞线粒体呼吸功能丧失以及继发于ATP耗竭的能量依赖性代谢通路和转运功能衰竭所致，并且有研究证实当热缺血时间超过10min时，会引起肝移植手术后胆道并发症[29]。

除了冷缺血和热缺血外，供肝在停止生命支持和用保存液开始冷冲洗之间还会出现供者热缺血(warm ischemia in the donor，DWIT)。有研究得出结论，DWIT每增加1min，患NAS的风险就增加16%[30]。

二次热缺血是指门静脉开放至肝动脉开放的时间，大致与肝动脉吻合所需的时间相同，目前在大多数移植中心，门静脉再灌注是在肝动脉再灌注之前进行的，这样可以在早期使静脉血流出从而使肝脏减压。然而门静脉血氧饱和度相对较低，胆管主要依赖于肝动脉的供血，因此在预防NAS方面，动脉先灌注或门静脉与肝动脉同时灌注要优于序贯再灌注，在一项前瞻性随机研究中，观察到同时再灌注后肝脏NAS的发生率显著降低[31]。但是这样会导致无肝期时间的延长，导致代谢产物蓄积、血流动力学发生变化，对患者预后产生影响[32]。因此，建议在不影响患者无肝期时间的情况下尽量缩短肝动脉吻合的时间，减轻对胆管的损伤。

2.1.3 继发性缺血

除了影响胆管的原发性缺血外，当PVP的小动脉、毛细血管和静脉内皮细胞因缺血或免疫介导过程中而受到损伤时，凝血因子被激活，PVP内形成微血管血栓，造成胆管上皮和其他胆管壁成分的继发性缺血。有一项大型临床研究对移植时采集的胆管标本进行了组织学检查。发现DCD肝移植物的PVP损伤明显比DBD肝移植物严重[33]。Stephen等学者也证实了这一观点，与DBD供肝相比，DCD供肝会增加肝移植手术术后的NAS发生风险[34]。

另一个可能导致继发性缺血的重要因素是供肝的脂肪变性。由于严重的肝脏脂肪变性，肝细胞严重肿胀，严重影响了微循环，并且引起胆道树缺血性损伤，增加了NAS的发生率[35,36]。

2.2 免疫介导的损伤

免疫介导的针对胆管上皮损伤被发现与移植后晚期(>1年)的NAS可能有密切联系。一项临床队列研究确定了免疫相关的危险因素与移植后1年以上发生的NAS之间的相关性[37]。与移植后早期(<1年)发生的胆管疾病更容易受到缺血再灌注损伤的影响不同，在NAS晚期(>1年)，肝脏外围较小的胆管分支更常受到免疫方面的影响。有几种免疫学机制可能会促进NAS的发展：

2.2.1 ABO血型不相容

ABO不相容与NAS的发展有关，这可能与血管内血栓的形成阻碍了PVP的灌注有关，从而导致胆管细胞的继发性缺血性损伤。此外，供肝胆管内皮细胞以及上皮细胞表达ABO抗原，该ABO抗原可被与患者的抗体结合，并随后引起血管以及胆管的损害[38]，Song等学者的临床研究也证实了这一观点[39]。

2.2.2 受体原发病

因自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎等免疫性肝胆疾病而移植的患者罹患NAS的风险增加[40]。

2.2.3 巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染

尽管CMV感染在NAS形成中的作用尚不清楚，但一些临床研究为CMV与NAS之间可能的关系提供了间接证据。移植后CMV感染已被确定为NAS的临床危险因素[41]，也有研究在NAS患者的胆汁中检测到了CMV衍生的DNA[42]。

2.2.4 排斥反应

作为肝移植术后的常见并发症之一，排斥反应是指外来器官会被体内免疫系统作为一种“异己成分”被受害者识别、破坏和清除的一种变态反应。研究中发现排斥反应是胆道并发症的危险因素之一，发生急性排斥反应时，T细胞被激活，在多种细胞因子的参与下，攻击胆管上皮和血管内皮细胞，导致血管闭塞，最终胆管狭窄[43]。

2.3 胆盐毒性

有研究表明，人的胆盐池95%以上由疏水性胆盐组成，疏水性胆盐具有强大的“去污剂”作用以及细胞毒性，可通过破坏细胞脂质膜或者诱导细胞凋亡而引起细胞损伤[40]，外科医生早已认知到胆汁的毒性以及去污作用，在取肝的过程中，小心的逆行冲洗胆道树已经成为标准做法。

2.4 治疗

由于NAS被认为是最麻烦的胆道并发症，并且它们可能发生在胆道树的多个位置，所以NAS的治疗方案更加棘手，预后也相对更差[20]。

2.4.1 药物治疗

熊去氧胆酸和低脂饮食对伴发于胆管狭窄的胆管结石等可能起一定治疗作用。并且在胆管炎发作时使用抗生素治疗也是有必要的[44]。

2.4.2 内镜治疗

内镜治疗可反复扩张或将支架置入最严重的狭窄部位，可减轻50%至75%的NAS患者的症状严重程度。然而，即使在这些成功的病例中，与接受AS治疗的患者相比，复发率也更高[45]，NAS对于术者的技术要求很高，并且操作时间长，而且一般需要反复进行[46]。

2.4.3 手术治疗

不幸的是，在大多数情况下，NAS的药物以及内镜下治疗并不能一劳永逸的解决问题。对于经过保守治疗后仍频繁发生胆管炎或者胆管破坏严重等患者，应考虑手术治疗，胆道重建、胆肠 Roux-Y吻合术适应范围较窄，主要针对围肝门部狭窄的患者，对于肝门部+肝内胆管狭窄或者肝内多发狭窄的患者，必要时以再次移植为主[47]。