沙库巴曲缬沙坦钠治疗心力衰竭的研究进展

张晓莹，王绍欣

(河南科技大学临床医学院，河南科技大学第一附属医院，河南 洛阳 471000)

0 引言

心力衰竭(heart failure，HF)，指由各种心脏结构或功能异常导致心室压力增高和(或)心输出量减少，进而表现为以肺循环和体循环淤血为临床表现的一组复杂综合征[1]。《中国心血管健康与疾病报告2019概要》显示，在近20年里，大于35岁的成年人群中，心力衰竭的患病率及病死率仍呈明显上升趋势，且射血分数降低型心衰仍占主要构成比[2]。尽管治疗心衰的药物疗效均比较确切，但心衰的患病率仍较高，国内外大型临床试验结果均显示沙库巴曲缬沙坦钠明显改善心衰患者预后，延长生存期，已被国内外最新心力衰竭指南作为Ⅰ类推荐用于改善心衰，从而开创心力衰竭治疗的新篇章[3-6]。

1 心衰病理生理机制

1.1 交感神经兴奋性增强

对于心衰患者，收缩功能减弱致循环血量减少，进而兴奋交感神经，使得去甲肾上腺素(NE)水平升高，增强心肌收缩力并提高心率，从而提高心输出量。同时作用于外周血管，增加心脏后负荷，使心肌耗氧量增加[7]。NE可以直接损害心肌，长期交感神经兴奋，可以导致心室重塑及心律失常[8]。

1.2 RASS激活

心输出量减少致肾血流量降低，激活RASS，血管紧张素Ⅱ作用于次要脏器的血管，维持心、脑等重要脏器的血供，同时促进肾上腺皮质分泌醛固酮，保钠保水，增加血容量及回心血量[9,10]。此外血管紧张素Ⅱ可以引起心肌细胞肥大和纤维化进而加重心肌重塑和心功能恶化。

1.3 心室重塑

在心衰各种代偿机制形成过程中，心肌细胞、非心肌细胞、细胞外基质等均发生变化，即心室重塑，该过程是心力衰竭发生、发展的基本病理机制[9,10]。除了代偿机制对心肌带来不利影响外，心肌细胞自身因能量供应不足导致心肌细胞坏死、纤维化也是失代偿的一个重要因素。心肌细胞减少、心肌纤维化使心室顺应性下降、心肌收缩力减弱，形成恶性循环，最终导致不可能逆转的终末阶段[12]。

2 沙库巴曲缬沙坦钠药理机制

沙库巴曲缬沙坦钠(诺欣妥)(ARNI)是第一种被FDA批准并用于治疗慢性心力衰竭患者的新型药物，由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲、血管紧张素受体缬沙坦制成的复方合剂[13]。该药可代替血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，并与其他标准的心力衰竭治疗方法(β阻滞剂，醛固酮拮抗剂)联用[14,15]。

2.1 拮抗RASS系统

缬沙坦高选择性作用于血管紧张素Ⅱ受体(AT1)，抑制血管紧张素Ⅱ作用，进而减少醛固酮释放，拮抗RASS系统，从而减少水、钠潴留及降低心脏和血管重塑，改善愈后[16,17]。

2.2 脑啡肽酶抑制剂(NEPI)

沙库巴曲(AHU377)在体内口服后迅速代谢成活性物质NEPI-LBQ657。NEPI通过作用于脑啡肽酶(NEP)而产生一系列反映。NEP是一种多功能酶，可降解血管舒张肽(如利钠肽、肾上腺髓质素、缓激肽)及血管收缩肽(如血管紧张素Ⅱ、内皮素-1)[18]。由于NEPI抑制NEP所形成的血管舒张与收缩之间的平衡，因此单用沙库巴曲并不能改善心衰预后。缬沙坦拮抗RASS，阻断AT1而抑制血管紧张素Ⅱ的对抗作用，强化利钠肽等的血管舒张作用，产生、利尿利钠及抑制心室重塑效应[19,20]。

3 沙库巴曲缬沙坦钠的临床研究进展

PARADIGM-HF试验是一项双盲RCT，公布于2014年的欧洲心脏病协会年会(ESC)，该试验主要是在8842例患者中比较沙库巴曲缬沙坦钠和依那普利的长期疗效与安全性。该研究入选左室射血分数(LVEF)≤35%且BNP或NTproBNP水平升高的NYHA II-IV级患者[21]。在随访27个月之后，诺欣妥组的患者因心衰住院率或心血管死亡均下降，这2项复合终点指标HR为0.80(95%CI，0.73-0.87；P<0.001)。全因死亡和心血管死亡的HR为0.84(95%CI，0.76-0.93；P<0.001)和0.80(95%CI，0.71-0.89；P<0.001)。诺 欣 妥 因 治疗时降低心血管死亡率，同时延长总生存期。因该试验入选标准要求至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周，且受试人群中NYHA分级为Ⅳ级的患者只有不到1%[22]。因此，这可能会限制诺欣妥在晚期心衰患者中的使用及对于在使用诺欣妥之前未口服依那普利治疗的患者临床获益尚不明确，仍需要进一步的深入研究。

PIONEER-HF试验是一项为期12周的双盲、多中心RCT，公布于2018年11月11日的美国心脏协会(AHA)科学年会上。该研究的主要疗效结果是NT-proBNP浓度的变化。对于住院后病情稳定的急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者，与依那普利组相比，ARNI治疗8周后的平均NT-proBNP水平自基线下降47%，而依那普利治疗组下降25%，同时对于严重复合临床终点即死亡、心衰住院(住院时间>24h)、需植入左心室辅助装置(LVAD)或列入等待心脏移植名单的复合事件风险显著降低46%[23]。该研究亚组分析显示无论既往是否使用ACEI/ARB以及是否有心衰病史，若住院后病情稳定，对于ADHF患者早期启动ARNI提供数据支持[24]。在安全性方面，两组患者的肾功能进展、高钾血症、血管性水肿和症状性低血压风险无明显差异[24]。这项研究结果将极大程度改善急性心衰患者的愈后及再次入院率，更好的为患者带来临床获益。

TRANSITION研究公布于2019年8月31日ESC年会上，该研究是一项多中心、随机、开放标签、平行对照的Ⅳ期临床试验，共入选了来自全球156所医院的1002名患者，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦治疗对于因ADHF住院且HFrEF患者血流动力学稳定后，于出院前和出院后起始治疗的安全性和耐受性区别[27]。研究结果显示，无论既往是否使用过ACEI/ARB，诺欣妥都可以在ADHF患者血流动力学稳定后早期起始、逐渐向上滴定并维持治疗剂量，并且和其他治疗心衰的药物联合使用是安全的。同时对于既往未使用过ACEI/ARB的患者其NT-proBNP和hs-TnT下降幅度较既往使用过ACEI/ARB的患者更加显著。此外，与既往使用过ACEI/ARB的患者相比，其高血钾的发生率明显降低，且早期起始ARNI治疗对于患者出院后临床转归有很大获益。

同时于2019年ESC年会上公布的关于逆转心室重构两项重磅研究有PROVE-HF研究及EVALUATE-HF研究。PROVE-HF研究结果表明，使用诺欣妥治疗后患者的LVEF于6个月及12个月分别升高5.2%和9.4%；甚至在12个月时，25%的患者LVEF超过13%以上。另外，患者的左心室收缩末期容积指数(LVESVI)、舒张末期容积指数(LVEDVI)也明显降低[28,29]。EVALUATE-HF研究表明HFrEF心衰患者接受治疗3个月后，与依那普利组对比，ARNI组中左房容积指数(LAVI)、LVESVI、LVEDVI、二尖瓣E/e′率更具有统计学意义[30]。早期获益方面，PROVE-HF研究中NT-proBNP指数(与心脏重构明确相关)在14天就下降30%，综合这两项研究可得出从14天、3个月、6个月到12个月，沙库巴曲缬沙坦能持续改善心脏重构相关的指标，对心脏重构逆转的早期疗效获益，从而改善心衰的进展。

4 小结

综上所述，沙库巴曲缬沙坦通过拮抗RASS抑制血管紧张素Ⅱ作用从而精准增强脑利钠肽系统的正性作用，发挥更强大的心血管保护作用，是心衰领域近20年来突破性的创新型心衰药物。更有国内外心衰诊治指南将ARNI作为心衰治疗的Ⅰ类推荐。另外除了ARNI在心衰治疗作用显著，更有基础及临床研究显示其在急性心肌梗死、原发性高血压、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾脏病的降压、降糖、降低蛋白尿及改善预后的作用。但一些实验室及临床试验因对中枢神经系统的不良反应如肌肉不自主抖动机制尚不明确，及对既往研究入选标准之外的伴有其他合并症的心衰患者作用疗效不明，故仍需大规模临床研究提供数据支持从而使ARNI为心血管病患者带来最大的临床获益。