新生儿糖尿病的诊治进展

吴 丹

(电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院新生儿科，四川 成都 610091)

在早产儿中新生儿高血糖的发病率高达25%～75%[2，3]，新生儿血糖调节可受多种因素如胎龄、体重、感染、窒息、药物等的影响，新生儿高血糖常见的原因包括外源性葡萄糖给药增加、败血症、应激以及药物作用如类固醇[4]。目前国内多以全血血糖大于126 mg/dl作为新生儿高血糖症的诊断标准。在临床中，当新生儿出现胰岛素依赖性高血糖，血糖水平持续大于250 mg/dl而没有其他相关病因时，均应考虑到NDM的可能性。NDM的诊断主要依据高血糖的临床表现、实验室检查及基因检测，基因检测可以明确大部分的NDM患者。有文献提出，当生后持续性高血糖大于2～3周时应进行基因检测，当患者无诱因出现急性极高血糖(大于1000 mg/dl)时，应立即进行基因检测。NDM按转归可分为永久型新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetesmellitus，PNDM)和暂时型新生儿糖尿病(transient neonatal diabetesmellitus，TNDM)。目前并没有明确关于新生儿高血糖治疗的指南，临床大多采用个体化治疗原则，胰岛素是最常使用的治疗方式。有文献表明，当血糖水平大于180 mg/dl时需进行干预，然而，由于相对于低血糖导致脑损伤的风险来说，暂时性高血糖的损伤风险相对较小，Rozance和Hay认为胰岛素治疗应该应用于严重的高血糖症患者(血糖水平大于500 mg/dl)[4]。也有学者认为当血糖水平超过360 mg/dl时，由于渗透压的改变，颅内出血的风险也会增加，需更早对高血糖症进行处理[5]。

1 NDM的遗传学诊断

1.1 PNDM及其遗传学基础PNDM常以糖尿病为唯一临床表现，少部分伴有胰腺外症状，诊断年龄稍大，常有糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)表现，发病后无缓解过程，需要终身维持治疗。PNDM相关基因异常最常见的就是KCNJ11/ABCC8基因突变。KCNJ11基因位于染色体11p15.1，编码胰腺β细胞ATP敏感钾通道(KATP)的内向整流钾通道(Kir6.2)，而ABCC8则编码磺脲类受体1(SUR1)，二者共同调节胰岛素的分泌[6]。当血糖增高，葡萄糖进入胰腺β细胞中进行代谢，ADP转化为ATP引起KATP关闭，胰腺β细胞膜去极化、电压依赖性Ca2+通道开放，Ca2+内流触发Ca2+依赖的胰岛素分泌颗粒的出胞反应，进而降低血糖。KCNJ11或ABCC8基因突变失活，均可导致KATP关闭障碍，胰岛素分泌受阻，进而出现高血糖症。KCNJ11/ABCC8基因突变相关的NDM多在生后6个月内发病，极少数可于6个月后发病。因KCNJ11编码的KATP还分布于中枢神经系统及骨骼肌、心肌等组织，KCNJ11突变相关NDM除高血糖外，还可出现其他表现如发育延迟、惊厥、注意力障碍等，有研究表明，KCNJ11基因突变的NDM患儿中约15%伴有神经系统异常(注意力不集中、多动、自闭症等)[7]。KCNJ11/ABCC8基因突变相关的NDM在诊断的早期多接受胰岛素治疗，但这类NDM可转换为大剂量SUs(磺脲类)治疗[格列本脲0.5～1.0 mg/(kg·d)]，SUs可促进KATP的关闭进而促进胰岛素分泌，且SUs对中枢神经系统症状也有改善作用，但SUs在新生儿的使用为超说明书用药，尚需更多研究支持[8]。

胰岛素基因的改变(INS)是PNDM第二常见的原因，INS基因突变导致胰岛素蛋白错误折叠，这些蛋白不断积聚于细胞中最终导致胰岛β细胞死亡，早期表现与1型糖尿病类似，常于生后6个月以内诊断，常伴有DKA。有学者认为，早期有效的胰岛素治疗对胰岛β细胞的功能可能具有保护作用[9]。另外，可引起PNDM的较为少见的基因突变还有PDX1、SLC2 A2、SLC19 A2、GATA6、NEUROD1、EIF2 AK3、GCK、PTF1 A、FOXP3、GLIS3、NKX2-2、RFX6、IER3IP1、MNX1、GATA4，以上基因相关PNDM均依赖胰岛素治疗[10]。

1.2 TNDM及其遗传学基础TNDM约占新生儿糖尿病的50%～60%，多于发病后数月内自然缓解，少数持续存在糖耐量异常，约半数以上可于儿童期或青春期复发，较少发生DKA。染色体6q24的过度表达是TNDM最常见的原因，6q24相关NDM有三种发生机制，包括6号染色体单亲二倍体(只有两个6q24且均来源于父亲)，6q24等位基因重复(有3个6q24，其中2个来源于父亲)，或者母源性甲基化缺失(母源性等位基因沉默缺陷，可隐性遗传)。其中父系重复是常染色体显性遗传[11]。6q24相关NDM常于生后数天或数周内发病，常不伴DKA，可有巨舌或者脐疝表现。高血糖症一般于一岁以内缓解，但缓解期有出现低血糖的可能性，且高血糖症可能会在青春期复发并持续至成人期[12，13]。对于复发期的治疗目前尚没有明确的方案，但这部分患儿是有胰岛素分泌能力的，不能完全参照1型糖尿病进行治疗[14]。

除6q24过度表达之外，ZFP57及HNF1B基因突变也是TNDM的原因，ZFP57突变相关TNDM常为自发性且伴随有低出生体重、巨舌等表现，而HNF1B突变相关TNDM则伴随有胰腺萎缩、肾脏及生殖器发育异常。另外，极少部分KCNJ11/ABCC8基因突变及INS基因改变也可以引起TNDM[10]。

2 NDM的治疗

无论何种类型的NDM，其治疗首要的就是评估葡萄糖的输入，在不影响新生儿的营养与生长的前提下降低葡萄糖输注速率，对于新生儿来说，最理想的葡萄糖输注速率为6～12 mg/(kg·min)[5]。NDM早期一般以胰岛素治疗为主，但是新生儿胰岛素的治疗缺乏相应的指南，有研究认为对于极低出生体重儿初始的治疗剂量应为0.05 U/(kg·h)[2]，但有也有研究显示低至0.02 U/(kg·h)的剂量也可以有效的控制血糖水平[15]。当血糖浓度小于200 md/dl或大于250 mg/dl时，胰岛素输注速率应以0.01 U/(kg·h)的小剂量进行调节，当然，给药剂量均应结合临床进行参考。

2.1 皮下胰岛素注射胰岛素应在餐前血糖高于200～250 mg/dl时才给予，且初始治疗剂量应当保守，一般建议从餐前每次0.1～0.15 U/kg的剂量开始使用并根据治疗反应进行调整。由于新生儿进食频繁，故而胰岛素均需用在餐前，每隔一餐给予(3～4次/天)。无论是长效还是短效胰岛素，最小皮下注射剂量均为0.5 U(不稀释)[9]。当新生儿使用更小的剂量时，可以选择U-100(每毫升液体含100 U胰岛素)加胰岛素特异性兼容液进行十倍稀释，这样就可以得到0.1～0.9 U-100这样的小剂量。无论是选择稀释还是未稀释胰岛素进行皮下注射，均不推荐使用中效胰岛素，因为它相较于短效和长效胰岛素来说发生低血糖的风险更高[16]。同老年人一样，小婴儿也应该采用每日多次注射胰岛素(multiple daily injections of insulin MDI)(每日1～2次长效胰岛素及多次短效胰岛素)，来平衡高糖高碳水化合物摄入(可计算碳水化合物量)。

2.2 持续皮下胰岛素输注疗法对于新生儿来说，由于进食次数多且进食量不恒定，胰岛素剂量难以把握，且合并NDM的新生儿本身对胰岛素比较敏感，容易发生低血糖[17]。在持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion CSII)的基础上(低至0.025 U/h并可每小时调整)，皮下注射精确的相当于生理剂量的胰岛素更加安全。大多数研究均提示，接受CSII治疗的患者较MDI患者低血糖发生率更低，血红蛋白A1c也更低[18]。

2.3 磺酰脲类SU反应性突变是NDM最常见的病因，90%～95%的KCNJ11所致NDM患者最终可停用胰岛素治疗并且保持糖化血红白较低水平[19]。两项研究显示，使用SUs治疗更早则反应性更好，这可能与胰岛β细胞的增殖随年龄降低有关[20，21]。部分合并大脑KATP通道编码基因突变的患者存在神经系统异常表现，比如KCNJ11突变患者多合并推理、词汇、阅读和听觉等能力降低，有证据表明SUs治疗可以改善其神经系统预后[12，22，23]，但具体得益程度可能和开始治疗的早晚有关[17]。

对新诊断的NDM可以考虑使用格列本脲治疗，因为其更可能合并对SUs治疗有效的基因突变。据统计，从诊断糖尿病到确诊NDM中间有大概10周的间隔，考虑到延迟治疗的神经认知效应，可尝试在基因结果回示以前即开始SUs治疗，对于SUs治疗有效的NDM患者来说，血糖控制通常较好而副作用也较小，尽管存在一定的低血糖风险，但相对胰岛素治疗来说无疑更低[12]。

2.4 胰岛素向口服格列本脲过渡的探讨在开始口服格列本脲时，CSII患者的胰岛素基础剂量应减半并根据情况调整甚至暂停[19]。格列本脲片剂可碾碎制成混悬液使用，初始计量为每次0.1 mg/kg，通常2次/天，早晚餐前服用，共0.2 mg/(kg·d)，且餐前血糖及睡前血糖均需进行监测。在过渡期间，若餐前血糖大于200 mg/dl则胰岛素剂量不变并上调SU剂量0.1 mg/(kg·次)，如果餐前血糖低于200 mg/dL，则维持原SU剂量且胰岛素剂量减半；如此循环，通常于5～7天内减停胰岛素，有少部分患者需要小剂量胰岛素维持。如果餐前血糖持续大于200 mg/dl，则最终SU剂量至少加至1 mg/(kg·d)(通常5～7天达到)[12]。另外，胰岛素均应在口服格列本脲2～3小时后给药，以免发生低血糖。也有学者认为应以126 mg/dl作为调节节点，但是相对于低血糖损伤的风险来说，尤其是对于新生儿，允许性的高血糖相对更安全，故选择200 mg/dl为调节节点是更为合理的[19]。另外，在达到稳定剂量的口服SUs治疗之后，患者仍需每日监测餐前及睡前血糖，并定期门诊随访。口服SUs对于存在KATP通道基因突变的患者是有效的，而部分不存在KATP通道基因突变的患者，如合并6q24突变，对SUs治疗也可有反应。可通过监测餐前餐后血糖及C肽的变化来做评估(同时口服SUs)，如果对SUs治疗有反应，那么餐后C肽会有明显的升高，如果餐前餐后C肽无明显变化，则需停止SUs治疗。

3 小结

NDM属单基因遗传病，常在生后6个月以内发病并诊断，少部分可延迟至生后12个月，早期识别并进行基因诊断十分重要。部分患者系KATP通道基因突变，如KCNJ11和ABCC8，这部分患者可由胰岛素治疗转化为口服SUs治疗，可简化治疗方案，降低治疗成本，还可能改善神经系统预后。而6q24患者则为婴儿期暂时性的高血糖，青春期可能复发。NDM的早期诊断、治疗十分重要，对于无其他病因的持续性高血糖大于7～10天，均因考虑到NDM的可能，及时进行基因检测并进行个体化治疗。