变应性鼻炎的治疗进展

罗 玉，古庆家，2△

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 成都 610072)

变应性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)是机体接触特定变应原后，由IgE介导的鼻黏膜炎性疾病[1]，以前被认为是一种局限于鼻腔通道的疾病，现在被认为是全身性气道疾病的表现，可与哮喘患者共病，全球10%～40%的人口受其困扰[2]。AR患者常出现负性情绪，如焦虑、抑郁等精神性疾病[3，4]，严重者可造成疲劳、睡眠障碍、情绪障碍、学习困难和工作表现下降，从而降低学习或工作成绩和生产力，给患者、家庭、社会造成了严重的负担。现阶段药物治疗和免疫治疗作为AR常用有效的治疗方式，了解熟悉其治疗靶点、研究进展、各症状缓解程度，讨论各治疗的优点和局限性，有利于依据患者的病情分型实现针对性治疗。本文将从药物治疗和免疫治疗方面作一详述。

1 药物治疗

1.1 糖皮质激素类糖皮质激素能多层面抑制炎症反应进程，具有强大的抗炎、抗水肿作用。可通过影响免疫分子的转录，从而下调炎症反应，降低嗜酸性粒细胞聚集，减少炎症介质及细胞因子释放，并能减少腺体针对胆碱能受体的灵敏度，增加鼻腔黏膜屏障功能[5，6]。糖皮质激素分为口服及鼻用两种。鼻用糖皮质激素(intranasal corticosteroids，INS)经鼻黏膜局部吸收，且肝脏清除率高，全身清除速度快，全身不良反应小[7]。一项对患有AR的青春期前儿童布地奈德与安慰剂对照研究中，持续使用长达一年的布地奈德鼻内治疗对平均身高和生长速度没有显著影响，也没有观察到对下丘脑-垂体-轴的明显抑制[8]。有长期治疗AR的研究表明，INS可防止症状的季节性恶化[9]。与抗组胺药相比，INS在缓解鼻阻、鼻痒、鼻漏、打喷嚏和鼻后滴涕等鼻腔症状方面效果更好[10]。使用INS相关的局部不良反应包括鼻干燥、鼻出血、烧灼感和咽喉刺激，其中鼻出血多为轻微出血，INS常规剂量使用安全高效，很少发生鼻中隔穿孔，长时间无监督INS自用可导致鼻黏膜萎缩、糜烂[7，11]。对持续性中-重度AR患者的治疗是优先选择药物，也是目前用于治疗AR的一线药物，各项指南均推荐使用[1，12]。口服糖皮质激素对急性期症状严重的患者有帮助，但因可能发生严重副作用及并发症，现已很少用于AR的治疗，仅少数重症患者酌情短期使用。

1.2 抗组胺药组胺可通过增加粘液分泌，引起感觉神经刺激，AR中早期粘液产生和鼻痒主要是组胺介导的。组胺虽可引起血管舒张、组织水肿导致鼻塞，但鼻塞症状主要继发于嗜酸性粒细胞浸润和激活[13]。抗组胺药主要是阻断Hl受体从而减轻早期炎症反应。第一代抗组胺药由于特异性较低、中枢抑制/镇静作用、抗胆碱能等作用明显，易出现白天嗜睡、疲劳、注意力下降、口渴、视力模糊、记忆力受损、心动过速等不良反应，其副作用多且显著，现已很少使用。第二代抗组胺药具有较高的特异性，其血脑屏障的透过率显著降低，一般无或只有轻微中枢镇静作用，很少出现嗜睡的不良反应，且药效更持久，是AR治疗的一线用药[1]。第二代抗组胺药物对鼻痒、喷嚏及流涕症状效果明显，对鼻塞症状的改善不理想[13，14]。第二代抗组胺药物超剂量使用或与大环内酯类药物同服，可增加其心脏毒性反应，某些第二代抗组胺药因明显的心脏毒性已被停用，如阿司咪唑和特非那定[15]。目前常用药物氯雷他定、西替利嗪未发现临床显著的心脏毒性的报道[16]。第三代抗组胺药无明显有临床意义的心血管作用，且推荐剂量下镇静作用更小，对鼻塞症状也有良好药效，有长效、低毒的优点[17]。鼻喷抗组胺药物能够直达靶组织，将更高浓度的药物作用到反应部位可有效避免或降低全身的副作用，是治疗AR的一线用药，但对孕妇来说是C类药物，尚无临床研究来评估其对孕妇的安全性[18]。有研究显示盐酸氮卓斯汀鼻喷剂应用于AR儿童，可以在短时间内起效，减缓患儿的鼻痒、喷嚏、水样鼻涕等症状，稳定改善患儿的临床症状与生活质量[19]。

1.3 抗白三烯药目前抗白三烯药分为两类，即白三烯受体拮抗剂和白三烯合成抑制剂。白三烯受体拮抗剂通过竞争性结合半胱氨酸白三烯受体阻断变态反应中白三烯介导的生物学效应，从而达到控制鼻塞、喷嚏、流涕和鼻痒等症状的目的[20，21]，为AR一线用药，其药物包括普伦斯特、孟鲁斯特钠和扎鲁斯特等。金花等[22]研究表明白三烯受体拮抗剂辅助治疗儿童中重度AR有显著疗效，安全性高，是值得推广的临床治疗方式。薛林等[23]研究显示白三烯受体拮抗剂联合鼻用激素及口服抗组胺药物能迅速缓解中重度AR患者症状，较单纯使用鼻用激素单纯联合口服抗组胺剂疗效好，安全性较高。白三烯合成抑制剂通过阻断花生四烯酸向白三烯A4转化相关酶，从而抑制白三烯合成，多用于治疗哮喘，而非治疗AR首选[24]。

1.4 肥大细胞膜保护剂此类药物可以阻止肥大细胞膜脱颗粒、过敏介质的释放，从而发挥抗变态反应的作用。由于其起效慢，用药时间需持续2周才能达到足够的临床效果，持续用药可提高有效率[25]，临床作为治疗AR的二线药物，多作为预防性使用[1]。代表药物如色甘酸钠、曲尼斯特。

1.5 减充血药此类药是一种α肾上腺素能激动剂，可使鼻腔血管收缩，继而减轻充血引起的鼻腔黏膜水肿，从而迅速改善鼻塞症状。因其使用后可能发生鼻腔干燥、心悸、高血压、尿潴留、烦躁、头晕、睡眠障碍等副作用，且长期应用会导致α肾上腺素受体下调产生严重的药物依赖性，形成药物性鼻炎，临床使用较少，持续使用时间一般不超过一周[1]。

1.6 抗胆碱能药此类药可阻断鼻黏膜分泌腺体上的毒覃碱受体(M受体)，能有效使鼻黏膜腺体分泌降低，使流涕减少，有免疫调节作用，而对喷嚏和鼻痒无效，使用特异性 M1/M3 受体拮抗药可缓解鼻塞，但M2/M4 受体拮抗药的作用相反[26]。局部应用抗胆碱能药，全身吸收少，安全性高，常用鼻用抗胆碱能药有异丙托溴铵。

2 免疫治疗

相较于药物治疗只能针对过敏症状而没有任何影响疾病进展，变应原特异性免疫治疗目前被认为是可能改变AR潜在病程的一种对因治疗方法。临床研究表明，标准化免疫治疗在缓解患者症状以及预防进一步发展为哮喘和下呼吸道疾病方面具有显著的远期疗效[27，28]，如若条件合适，应尽早行特异性免疫治疗。

2.1 皮下免疫治疗皮下免疫治疗通过持续性皮下注射致敏的变应原浸液，诱导机体适应和免疫耐受，从而达到缓解临床症状的效果。于青青等研究发现局部AR患者在接受屋尘螨皮下免疫治疗治疗3年后，症状改善明显，生活质量提高，用药量减少，并有良好的安全性[29]。容嘉妍等研究提示儿童在皮下免疫治疗治疗过程中发生全身不良反应较少，但仍有出现严重全身不良反应的情况，且全身不良反应在初始治疗及维持治疗阶段均有可能出现，治疗全程均应保持警惕[30]。皮下免疫治疗需患者长期多次前往医院行皮下注射，受患者依从性影响从而限制了临床应用[31]。

2.2 舌下免疫治疗舌下免疫治疗是舌下含服一定剂量特异性变应原疫苗数分钟后并将其吞咽的一种治疗方法，治疗过程中剂量逐渐递增并到达维持量，维持一段疗程后，可达到免疫治疗的效果。赵燕等研究显示，舌下粉尘螨滴剂免疫治疗中重度AR 84例仅4例出现轻微不良反应，经对症用药后缓解，可继续免疫治疗，近期临床效果较好，能有效改善患者临床症状[32]。宋小云等研究发现舌下免疫治疗可以显著改善AR患者血清炎症因子的表达，对自噬相关蛋白的表达也有显著作用，指出舌下免疫治疗能改善AR患者的症状和体征，可能是抑制炎症的表达而发挥作用[33]。与皮下免疫治疗比较，舌下免疫治疗全身不良反应发生率低，安全性更高[29]。且因疗效良好、可控性强、使用便捷等优势，近年来逐渐成为临床治疗AR推荐方式，其应用不需要以药物治疗失败为前提[34]。

综上所述，治疗AR的药物和方式多种多样、各有所长，近十多年来AR治疗方法不断有所改进、完善。在临床实践中，了解各药物及治疗方式内在机制，及其对各种症状的临床疗效，对病情分型不同的患者采用个体化治疗方案，合理选择单一或多种药物治疗、联合治疗，在有效缓解症状控制病情的同时，使各药物副作用、治疗的不良反应最小化。继续探索高效副作用低的新药物及联合用药方案，从免疫佐剂、给药途径等多方面完善AIT。通过合理、多渠道、规范化的治疗，从而提高患者生活质量。