合并及非合并糖尿病的乳腺癌患者乳腺癌组织IGF-1R表达及预后分析

阎晓路，高哲，白丽湘

(河北省人民医院，河北 石家庄 050051)

0 引言

乳腺癌在女性恶性肿瘤中占首位，约28%左右，严重危害女性生命健康[1-2]。而2型糖尿病已成为全世界关注的重大公共卫生健康问题，研究推测2000年至2030年全球成人2型糖尿病患者总数将从1.7亿人增长至3.6亿人[3]。有数据显示糖尿病是乳腺癌的高危因素之一，20%的早期乳腺癌患者患有糖尿病，其相关机制包括高血糖、高胰岛素血症等[4-5]。胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor 1，IGF-1)两者和相应受体间有交叉结合的现象。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)为一种跨膜的酪氨酸蛋白受体，在乳腺癌、肺癌、神经系统恶性肿瘤、肾上腺皮质肿瘤及肝细胞癌中均有高表达，且通过与其配体结合对细胞的分化、凋亡及增殖功能等产生重要影响。因此本文通过回顾性研究就诊于我院的合并及非合并糖尿病的乳腺癌患者的临床病理特征以及癌组织IGF-1R的表达是否存在差异，以探讨2型糖尿病和乳腺癌患者生物学特性的相关性及影响，探讨是否乳腺癌表达IGF-1R的差异影响了合并糖尿病的乳腺癌患者的预后，为分析糖尿病与乳腺癌发生、发展的关系提供基础实验和理论的依据，对乳腺癌的防治具有重要的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 入组标准

收集我院乳腺癌合并2型糖尿病患者102例为2型糖尿病组(糖尿病诊断标准参照1999年WHO/IDF提出的诊断标准)，选取同时期就诊的乳腺癌非糖尿病患者106例为对照组，均经外科手术治疗且术后病理证实为浸润性乳腺癌。

1.1.2 排除标准

1型糖尿病、继发性糖尿病、乳腺原位癌、双侧乳腺癌、男性乳腺癌患者。

1.2 研究方法

整理两组患者的病例资料，比较两组的一般资料(年龄、体质量、家族史、绝经状态)、临床分期、肿瘤组织学分级、分子分型、淋巴结及远处转移情况、5年生存率，检测乳腺癌组织。临床病理分期根据2010年美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第七版，组织学分级采用Scarff-Bloom-Richardson (SBR)改良分级系统，乳腺癌分子分型参照2011年3月St. Gallen召开的国际乳腺癌会议。术前术后加强血糖控制，术后按乳腺癌随访原则随访5年。

IGF-1R检测：采用链霉素-生物素(S-P)免疫组化技术检测乳腺癌组织IGF-1R，具体方法按说明书进行。结果判定标准：IGF-1R阳性表现为胞膜处出现淡黄色-棕黄色着色。染色结果判定均采用Sinicrope改良法。阳性细胞百分比：染色细胞<5%计0分；染色细胞6%～5%计1分；染色细胞26%～50%计2分；染色细胞51%～75%计3分；染色细胞>75%计4分。染色强度分为4级：0分：无色；1分：浅黄色颗粒；2分：深棕黄色；3分：棕黑色。每份切片记分：染色细胞计数分数×染色强度分数，所得分数0～1分为阴性结果，2～3分为弱 阳性(+)，4～6分为中 度阳性(++)，≥7分为强阳性(+++)，(-)、(+)判为阴性，(++)、(+++)均判为阳性[6]。

1.3 统计学处理

采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用(±s)表示，比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

两组体质量、家族史差异无统计学意义(P>0.05)，2型糖尿病组与对照组比较年龄较大、绝经后比例较高(P<0.05)。

2.2 病理学特征

2型糖尿病组与对照组比较临床分期更晚、组织学分级更高，分子分型Basal-like分型者更常见，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示预后更差。

2.3 预后情况

2型糖尿病组与对照组比较患者的局部复发、淋巴结及远处转移比例高，但差异无统计学意义(P>0.05)，2型糖尿病组患者的5年生存率比对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 IGF-1R表达

2型糖尿病组与对照组比较IGF-1R表达均高(P<0.05)。

3 讨论

随着现代社会经济的发展，人类逐渐进入老龄社会。伴随而来的恶性肿瘤和糖尿病已成为当前威胁人类健康和生命的两大常见疾病，这两类疾病其发病率和病死率都在逐年升高，目前乳腺癌已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤。国内外不同研究均发现，同时合并糖尿病患者恶性肿瘤的发生率亦明显增加。乳腺癌在女性恶性肿瘤中发病率及病死率均位居第一[1,7]，人类越来越重视糖尿病与乳腺癌发病的关系，2型糖尿病可能是乳腺癌发生的高危因素之一[8]，在乳腺癌的不同发展阶段，乳腺癌细胞具有异质性，导致其不同阶段的临床特征和分子基因表型的异型性，最终影响其不同的治疗反应和预后[9]，因此我们在该研究中分析了乳腺癌合并2型糖尿病的患者临床特征、分子基因表型的差异并分析IGF-1R表达情况以及对预后的影响。

在本研究中发现2型糖尿病组与对照组在体质量指数上差异并无统计学意义，表明肥胖既是糖尿病的高危发病因素，也是乳腺癌的高危发病原因。多项循证医学数据显示超重和肥胖这两种因素会增加女性绝经后乳腺癌的发生风险[10]，其可能的发病机制认为肥胖不仅会增加体内脂肪细胞因子的数量，还能改变胰岛素、瘦素以及雌激素等多种激素的水平变化，并和其生物学活性以及慢性炎症有关[11]。Li等研究报道合并2型糖尿病的乳腺癌患者年龄偏大并且绝经后比例较高[12]，Michels等发现2型糖尿病患者患乳腺癌的风险比与非糖尿病患者高17%，且绝经后的女性尤为明显[13]。本研究与上述研究结果一致，结果显示2型糖尿病组患者年龄较大，该组患者绝经后比例为67.6%，明显高于对照组56.7%。

Peairs等[14]研究数据发现在乳腺癌分子分型以及临床分期、组织学分级等多方面，结果显示合并2型糖尿病的乳腺癌患者的临床分期上晚期占比更多，患者预后也更差。本研究结果显示2型糖尿病组较对照组临床分期晚，2型糖尿病组中Ⅱ/Ⅲ期患者的比例(74.5%)显著高于对照组(55.7%)，结果与先前研究基本一致。另外，结果的分层分析数据显示不同分子分型的乳腺癌患者预后也不相同，以三阴乳腺癌最差。本研究结果显示2型糖尿病组组织学分级更高、Basallike型者(即三阴性乳腺癌)更常见，与文献报道相似[14]。本研究对合并2型糖尿病的乳腺癌患者的预后进一步分析，结果显示2型糖尿病组与对照组比较患者的局部复发、淋巴结及远处转移比例高，虽有差异但无统计学差异，但2型糖尿病组5年生存率降低。Villareal等[15]针对复发转移乳腺癌患者的前瞻性研究显示，高血糖组(>130 mg/dL)与正常血糖组相比，总生存时间明显缩短。Erickson等[16]研究也显示女性乳腺癌患者糖化血红蛋白>7%的预后更差，总生存率低于对照组。

为进一步明确糖尿病与乳腺癌发生、发展的关系，我们检测了合并及非合并糖尿病的乳腺癌患者癌组织IGF-1R的表达。IGF-1由位于第12号染色体上的基因编码，是含有70个氨基酸的碱性单链多肽，与胰岛素有60%的同源性。2型糖尿病由于胰岛素抵抗的影响，机体内IGF-l与胰岛素长期处于高水平状态，IGF-1R继发性增高，而IGF-1主要通过IGF-1R发挥生物学效应[17]。IGF-1与IGF-1R结合后通过激活磷酸肌醇3激酶(PI3K) Akt或Ras/Raf/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，使Bcl家族中的BAD蛋白发生磷酸化失活，从而使细胞免于凋亡[18]。同时，MAPK通路还可以将信号转至核内导致核转录因子的激活，促进细胞增殖，与肿瘤的发生发展直接相关[19]。我们研究结果显示2型糖尿病组与对照组比较IGF-1R阳性率增高，我们通过分析合并2型糖尿病的乳腺癌患者的生物学特性及预后发现2型糖尿病组较对照组临床分期晚、组织学分级更高、Basal-like型者(即三阴性乳腺癌)更常见，5年生存率降低，提示可能糖尿病患者糖代谢异常，IGF-1R继发性增高，促进了乳腺癌的发生、发展。Christopoulos等报道IGF-1系统及其受体在乳腺癌的发生、进展和转移中具有重要的作用[20]。

综上所述，2型糖尿病可能是影响乳腺癌发生发展及预后的重要危险因素之一，可以降低乳腺癌患者5年生存率，IGF-1R的高表达可能是影响合并糖尿病的乳腺癌患者有较差预后的重要因素之一，未来在患有2型糖尿病的乳腺癌患者临床治疗中可进一步干预其中间环节，从而为乳腺癌的预防与治疗提供新的理论思考和新的思路。