植物多糖对肺癌细胞以及恶性黑色素瘤细胞增殖抑制作用的研究进展

李岩，陈贵元,2*

(1.大理大学基础医学院，云南 大理 671000；2.云南省昆虫生物医药研发重点实验室，云南 大理 671000)

0 引言

多糖是由酮糖或醛糖通过糖苷链连接而成，是10个以上的单糖聚合而成，又称为多聚糖[1]。多糖优异的生物相容性、药理特性和治疗活性使其成为继核苷酸和蛋白质之后第三重要的天然生物大分子[2]，广泛分布于自然界中，主要存在于动物、植物、微生物细胞中。植物多糖资源丰富，简单易得，目前的研究表明，植物多糖具有多种生物学活性，如抗氧化[3]、抗凝血[4]、降血糖[5]、降血脂[6]、抗肿瘤[7]、抗衰老[8]等作用。近年来植物多糖用于抗肿瘤细胞增殖、促凋亡作用的研究结果引起了科学家们的广泛关注[7]，植物多糖类抗肿瘤药物的试验研究逐渐成为了一个研究热点。

肺癌约占全球癌症的11.6%[9]，肺癌是全球公认的最常见的肿瘤，其发病率与死亡率正逐年上升。肺癌起源于不同的上皮组织，按病理分型，肺腺癌是肺癌的主要病理类型[10]，其中女性最多见。小结节的外周病灶是肺腺癌的典型表现，不易被发现，且预后较鳞癌差，易发生转移，故患者的5年存活率低。现对于肺癌的治疗方法有手术治疗、靶向治疗、全身化疗、放疗以及联合治疗[11,12]。恶性黑色素瘤(Malignant Melanoma，MM)来源于黑素细胞，因细胞反常增殖导致肿瘤形成，在皮肤肿瘤中，它具有恶性程度高、转移率高、死亡率高的“差评”[13,14]。转移性黑素瘤患者五年存活率低于10%。近几年来，MM的发病率逐年增长，2016年USA皮肤恶性黑素瘤新增加的患者数约76380人，死亡患者数高达10130人[15]。参照以往年份，中国MM患病率按3%-5%的比例持续上涨[16,17]，且新增患者均超过8000人/年[18]。

综述了国内外近20年来植物多糖对肺癌和恶性黑色素瘤细胞增殖抑制作用的研究，为植物多糖抗肿瘤机制以及植物多糖类抗肿瘤药物的开发与利用提供基础。

1 植物多糖对肺癌细胞的增殖抑制、促凋亡以及迁移抑制作用

在王静等[19]研究发现，苦参多糖处理后，肺癌A549细胞中PI3K、Akt、Bcl-2蛋白表达降低，证明其可能通过抑制PI3K/Akt通路诱导肺癌细胞凋亡。茯苓多糖使肺癌A549细胞中免疫因子TNF-α、IL-2表达上调，可见减少放化疗引起的不良反应，并使长春瑞滨和顺铂联合用药的药用效果明显提升[20]。枸杞多糖单独或联合顺铂作用人肺腺癌细胞A549能够非常显著降低Bcl-2、提高Bax、Caspase-3表达量及Bax/Bcl-2值(P<0.01)。实验结果显示，枸杞多糖联合顺铂用药可以明显促进A549细胞凋亡[21]。

羊栖菜多糖[22]可以抑制肺癌细胞株SPC-A-1细胞增殖，可能与下调MMP2、MMP9表达水平、上调Ecadherin表达水平有关，提示了羊栖菜多糖具有潜在的抗肿瘤转移作用。

茯苓多糖能够显著抑制肺癌细胞CL1的迁移，并可通过调节FAK和AKT的磷酸化通路，抑制CL1细胞增殖[23]。

香菇多糖单独使用可抑制Lewis肺癌细胞株的增殖，当香菇多糖与顺铂、吉西他滨两种或3种药物联合使用时可显著抑制该细胞株增殖[24]。黄芪多糖可能通过抑制核因子(NFKB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活，达到抑制小鼠Lewis肺癌细胞转移的目的[25]。

红花多糖在Transwell、细胞划痕实验结果中证明了其对肺癌H460、H1299、A549细胞均有抑制肿瘤细胞转移的作用[26]。

2 植物多糖对恶性黑色素瘤细胞的增殖抑制、促凋亡以及迁移抑制作用

研究表明，与对照组相比，海带属、海葵属和紫菜属提取的三种海藻多糖均可抑制G-361细胞生长，且呈浓度依赖性[27]。

褐藻多糖可通过上调乳酸脱氢酶(LDH)以及下调超氧化物歧化酶(SOD)的蛋白表达水平来诱导B16细胞凋亡[28]。海参皂苷、达卡巴嗪以及合用达卡巴嗪均抑制小鼠B16-F10细胞生长，其中海参皂苷与达卡巴嗪合用药效最佳，其机制可能与细胞中Caspase-3、Caspase-9蛋白含量增加，调节凋亡信号通路因子有关[29]。Yang Jinyu等分离出冬虫夏草多糖并对载瘤(B16)小鼠中原癌基因(c-Myc、c-Fos)和血管内皮生长因子(VEGF)开展研究，研究表明虫草多糖中、高剂量组与未处理组相比，小鼠肝、肺组织中c-Myc、c-Fos、VEGF的含量均显著下降[30]。

红参酸性多糖(RGAP)，从韩国红参中分离得到的。Han Shin等研究发现，当紫杉醇(10 mg/kg)和RGAP (100mg/kg)联合应用于植入B16黑色素瘤移植小鼠时，每只小鼠的肿瘤重量降低76.3%，提示RGAP可作为紫杉醇的一种辅助药物应用，其辅助抗肿瘤作用可能与其具有特异性B细胞有丝分裂活性、能够诱导脾细胞分泌IL-6因子有关，还可能与恢复紫杉醇抑制的脾细胞增殖和NK细胞活性有关[31]。

不同浓度枸杞多糖均可抑制A375细胞迁移、侵袭能力，与阴性对照组相比，在0-15g/L的有效浓度下枸杞多糖浓度越高，则其抑制作用越明显[32]。张丽娇等对不同浓度(50,100,200μg/mL)银杏叶多糖在体外MTT细胞毒性实验结果中发现其均可抑制A375细胞增殖(P<0.05)，且随着多糖浓度升高，抑制细胞增殖作用越明显，呈时间、剂量依赖性[33]。研究表明，海带中分离得到的水溶性多糖WPS-2-1对A375细胞具有较强抑制细胞增殖和促进细胞凋亡的能力，主要与参与调节线粒体凋亡通路和Bcl-2家族蛋白表达有关[34]。

3 结语与展望

目前，恶性肿瘤已成为威胁人类生命健康最常见的疾病之一，常用的治疗方法有手术切除、放疗、激素治疗、抗激素治疗和化疗。由于临床放疗、传统化疗等抗肿瘤药物会引起患者消化道反应、肝肾毒性、骨髓抑制等毒副作用。在抗肿瘤化学药物杀死肿瘤细胞的同时，亦会杀死机体的正常细胞，导致患者机体免疫功能下降，对人体造成严重的毒副作用，且价格昂贵。因此，开发低廉且毒副作用小的新型抗肿瘤药物的研究已经成为国内外科学家的一个重要课题。而天然提取物-植物多糖，具有抗肿瘤活性、安全、低毒等特点，已成为新型抗肿瘤药物的研究热点，植物多糖凭借其增强免疫、无毒、无副作用的优势有望成为临床抗肿瘤的新型药物。

植物多糖对肺癌和恶性黑色素瘤的抗肿瘤活性机制研究目前集中在信号通路、免疫因子、原癌基因、基质金属蛋白酶等方面，以及与临床治疗药物联合使用，辅助其增强机体免疫，减少药物副作用。目前还主要处在实验室研究阶段，随着现代生物技术及医学的发展，植物多糖类抗肿瘤临床药物的开发和应用，将会越来越受到科学工作者的重视，植物多糖的分级纯化以及多糖的结构与抗肿瘤活性的构效关系的研究也将是今后研究的热点。