肿瘤相关性膜性肾病发病机制的研究进展

沈超，包蓓艳通信作者)

(1.宁波大学医学院，浙江 宁波 315000；2.宁波市鄞州区第二医院，浙江 宁波 315100)

0 引言

膜性肾病(membranous nephropathy, MN)是指肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的疾病，其中发病原因不明者为特发性膜性肾病[1]，约占75%。大约25%的膜性肾病继发于自身免疫性疾病、恶性肿瘤、乙型病毒性肝炎、药物毒性等[2]，称为继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy, SMN)。近几十年来，恶性肿瘤与膜性肾病的关系已经得到了很好的确立，但目前依旧没有一种通过临床表现、实验室检查、形态学特征来诊断肿瘤相关性膜性肾病的方法。

1 M-MN的患病率

1966年，Lee等[3]发现了肾病综合征和恶性肿瘤之间存在一定的联系，约11%的患者有潜在性癌症，并且主要集中在MN患者中。Lefaucheur等[4]在2006年的一项回顾性研究中发现240例MN患者中，有24人在肾活检时或1年后患有恶性肿瘤，癌症的发病率为10%，最常见的部位是肺(8例)和前列腺(5例)。与普通人群相比，所有年龄组患者无论男女，癌症的发病率高10倍左右。Napat等[5]在2014年的一项Meta分析显示：785名膜性肾病患者中合并恶性肿瘤有67例，其中肺癌22例(26%)、消化道肿瘤14例(17%)、前列腺肿瘤13例(15%)、血液系统肿瘤12例(14%)、乳腺癌6例(7%)，平均年龄为(66±7)岁，男性占66%，在诊断MN之前发现癌症的占20.6%。张义德等[6]在2008年报道了1例肺癌合并膜性肾病的患者，在肿瘤切除后1个月内尿蛋白迅速下降并转阴，随访4月尿蛋白持续阴性直至血浆白蛋白恢复正常。而另一例结肠癌伴淋巴结转移合并膜性肾病患者经过化疗后肾病无缓解。张铎等[7]在2013年报道了3例胃肠道肿瘤相关膜性肾病，1例胃癌切除后肾病缓解，10月后胃癌复发转移时肾病也复发。1例结肠癌术后2周尿检转阴，肿瘤标志物下降。1例在诊断膜性肾病行免疫抑制治疗后10个月时发现结肠癌，化疗后24h尿蛋白较前下降。

2 发病机制

2.1 PLA2R、THSD7A

Beck等[8]在2009年发现磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R)是约70%原发性膜性肾病的靶抗原，血清PLA2R还可用于检测疾病的活动、评估治疗反应和预后。Hoxha等[9]在2014年的一项前瞻性研究中表明，PLA2R自身抗体与蛋白尿的量有关。鉴于还有约30%的MN患者PLA2R呈阴性，Tomas等[10]在2014年利用Western blotting对154份PLA2R阴性的血清样本进行筛选，从15份样本中识别出一种250kDa的蛋白质，质谱鉴定为1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A)。研究表明，PLA2R阴性患者中约10%检测出THSD7A阳性。Haxthausen等[11]的一项研究显示：76例PLA2R阳性MN和41例THSD7A阳性MN患者(包含23例癌症患者)的IgG4抗体均为阳性，这表明M-MN与PLA2R/THSD7A相关性膜性肾病之间可能存在一条共同的通路。

PLA2R和THSD7A均被认为是IMN的靶抗原，继发性膜性肾病中一般检测不出PLA2R。有报道称，约20%-30%合并癌症的MN患者中可检测到PLA2R和PLA2R血清抗体。Lionaki等[12]的一项研究，41例合并肾小球疾病的恶性肿瘤患者中，PLA2R的阴性率为93.3%。Zhang Dan等[13]的研究显示：257例MN患者中12例合并恶性肿瘤，其中PLA2R阳性的有4例，THSD7A检测均为阴性。MN合并肿瘤患者肾小球PLA2R和IgG4沉积及血清PLA2R抗体阳性率明显低于不合并肿瘤患者。提示PLA2R阴性可能是更准确筛查MN患者潜在恶性肿瘤的有用线索。Hoxha等[14]报道了一例MN合并胆囊癌的患者，肾组织和肿瘤组织THSD7A均为阳性，予吉西他滨+顺铂方案化疗后，血清THSD7A抗体迅速下降，随访7个月后，肾病获得了缓解。由此受到启发，Hoxha[15]的研究中发现，1276例MN患者中血清THSDTA抗体阳性40例，其中恶性肿瘤8例(20%)。这一数据超过PLA2R阳性患者的肿瘤发病率。Taguchi等[16]在2019年首次报道了1例77岁的男性患者，在直肠癌切除后被诊断为THSD7A相关性MN，肾组织和直肠癌组织中THSD7A染色均阳性，转移淋巴结THSD7A染色显示其也在在次级淋巴滤泡内沉积，提示这两种疾病相关。Zhang等[17]报道一例罕见的肿瘤合并膜性肾病，血清PLA2R抗体检测阴性，排除继发性因素后，CT发现一个7.6cm长的十二指肠神经鞘瘤，病理研究表明，THSD7A在肾组织和神经鞘瘤中均呈阳性表达。Zhang[18]的一项针对MN合并癌症患者PLA2R和THSD7A的研究，给了我们新的启发。36例MN合并膜性肾病患者分为PLA2R阳性14例(IgG4阳性13例，肾小球THSD7A阳性1例)和PLA2R阴性22例(IgG4阳性10例，肾小球THSD7A阳性2例)。有肿瘤标本的9例患者中，5例(56%)检测出THSD7A阳性，并且首次报道了1例肾脏组织THSD7A和肺癌组织THSD7A双阳性的患者，在肿瘤切除后肾病获得了完全缓解。以上所阐述的研究均显示了PLA2R和THSD7A与肿瘤相关性膜性肾病的发病机制存在着复杂的联系。Hanset等[19]的一项回顾性多中心的队列研究，其中PLA2R阳性的MN患者117例，THSD7A阳性MN患者6例，PLA2R和THSD7A双阴性MN患者54例，合并肿瘤 的 分 别 为14例(12%)、3例(50%)、13例(24%)。THSD7A相关MN的癌症风险为PLA2R阳性MN的5倍，且治疗后都获得了不同程度的缓解。Wang等[20]在一项研究中得到了不同的结论，在44名MN合并肿瘤患者中有18例(41%)具有PLA2R抗体，仅只有1例(2%)具有抗THSD7A抗体。

2.2 NELL-1

Sethi等[21]在2020年发现了一种新的原发性膜性肾病的靶抗原神经表皮生长因子样蛋白-1(neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL-1)，他们通过激光显微解剖肾小球，然后用质谱鉴定PLA2R阴性的膜性肾病患者中的新抗原，发现了具有EGF样重复序列的神经组织编码蛋白NELL-1的光谱计数较高，NELL-1和IgG沿肾小球基底膜聚集和共存，表明NELL-1可能是IMN的靶抗原，定义了一种新类型的原发性膜性肾病，在梅奥诊所的126例PLA2R阴性患者中有29例NELL-1阳性(合并肿瘤0例)，来自法国验证队列的3例NELL-1阳性的患者在诊断MN后均发现了恶性肿瘤，比利时验证队列的2例NELL-1阳性患者中有1例在诊断MN8个月后发现恶性肿瘤。此项研究未说明肿瘤组织中是否能发现NELL-1阳性，其与恶性肿瘤的关系有待进一步确定。Caza等[22]在5年的MN随访病例中，发现111例合并恶性肿瘤，其中35例为PLA2R阳性，4例THSD7A阳性，30例NELL-1阳性。因此，恶性肿瘤患者更有可能出现在PLA2R阳性的MN患者中。然而，与其他类型相比，恶性肿瘤的患病率在NELL-1阳性的患者中最高(30/91,33%)，其次为THSD7A阳性患者(4/37,10.8%)和PLA2R阳性患者(35/829,4.2%)。在30例NELL-1阳性的M-MN患者中，1例乳腺癌患者的乳腺切除标本和1例淋巴瘤患者切除的淋巴结标本中通过免疫组织化学染色可观察到NELL-1阳性。

3 结语

肿瘤相关性膜性肾病的发病机制复杂，但可以肯定的是其与特发性膜性肾病的靶抗原存在着密切的联系。根据前文所述及相关学者的研究[23]提出几种可能：(1)目前已知的IMN的靶抗原就是肿瘤抗原的一种或者类似于肿瘤抗原，与抗体形成循环免疫复合物沉积于上皮下；(2)有一种未知的肿瘤抗原与针对其产生的抗体结合随着血液循环沉积于上皮下；(3)存在一条未知的通路需肿瘤因子与靶抗原同时发挥作用。目前的不足：(1)缺少多中心大样本的研究，由于随访时间跨度长，无法同时获得肾组织标本和肿瘤标本以作对比；(2)无法区分MN合并肿瘤和肿瘤继发性膜性肾病的患者，可能导致阳性率降低，影响实验结果；(3)目前的检测方法和技术存在不足。NELL-1、EXT1/EXT2[24]、Semaphorin 3B[25]等新抗原的发现，也为肿瘤相关性膜性肾病的发病机制研究提供了新思路。