圆锥角膜诊断的研究进展

徐思琪，王林农通信作者)

(南京医科大学附属南京医院眼科，南京红十字眼库，江苏 南京 210006)

0 引言

圆锥角膜(KC)是一种证据充分的角膜扩张，其特征是角膜曲率变陡，屈光不正的变化和角膜厚度的变化，从而导致视力损害。近年来诊疗技术不断提高，眼科新的诊断设备不断涌现，在国内、国际上圆锥角膜的治疗方式和诊断标准较为多样，现将圆锥角膜诊断方法综述如下。

1 发病机制与危险因素

1.1 发病机制

圆锥角膜的病因目前尚不明确，研究表明是遗传、表观遗传和环境刺激之间复杂相互作用的结果。圆锥角膜与多种遗传性疾病有关，主要为胶原弹性异常的结缔组织疾病、与特应性或湿疹及揉眼相关的结缔组织疾病、具有眼刺激的精神功能低下以及具有眼刺激的视网膜功能异常疾病[2]。目前遗传学研究说明圆锥角膜的遗传涉及SOD1基因、视觉系统同源框1(VSX1)基因、赖氨酰氧化酶(LOX)基因、miR-184、COL4A3和COL4A4基因、IL-1α和IL-1β基因等多个基因参与，以上基因等被认为是圆锥角膜发病的候选基因[3-7]。

1.2 危险因素

研究表明揉眼与圆锥角膜的发病密切相关[8]。圆锥角膜是非炎症性疾病，最新研究提出揉眼使温度升高，导致炎症介质和酶的活性增加。炎症因子可以引起角膜微环境发生改变，酶活性增加与眼压升高共同使角膜变薄；揉眼的机械力量可以使角膜顶点处的胶原原纤维之间的滑动，并且摩擦创伤诱导细胞凋亡[9,10]。长期佩戴软性隐形眼镜是圆锥角膜另一危险因素，其会造成角膜的慢性缺氧，引起角膜细胞凋亡，角膜的厚度及稳定性均有所下降[11]。

2 圆锥角膜的临床表现与分期

2.1 临床表现

圆锥角膜的主要症状为早期单眼或双眼出现进行性加剧的近视和散光，散光度数较高且不规则，往往框架眼镜矫正效果欠佳[12]。早期圆锥角膜的体征不明显，后期圆锥进展，裂隙灯显微镜检查可观察到角膜中央变薄并呈锥形前突以及其他典型临床体征，如Vogt’s纹，Fleischer’s环，Rizzuti’s征，Munson征和基质瘢痕。圆锥角膜可能自发或因揉眼等外力作用下发生角膜后弹力层破裂，导致角膜发生急性水肿，患眼视力显著下降。

2.2 分期

根据我国圆锥角膜的临床特点，2019年中国圆锥角膜诊断和治疗专家共识将我国圆锥角膜分期为以下四期[1]：(1)潜伏期：单眼确诊为圆锥角膜的对侧眼，具有正常视力和正常角膜地形图，裸眼视力≥1.0；(2)初发期：确诊为圆锥角膜，最佳眼镜矫正视力≥0.8；(3)完成期：确诊为圆锥角膜，BSCVA<0.8，伴有圆锥角膜典型临床体征；(4)瘢痕期：指急性圆锥角膜水肿消退之后，角膜全层残留瘢痕。

3 检查设备

3.1 Pentacam眼前节分析仪

圆锥角膜角膜基质变薄，由于眼内压的影响，角膜前后表面形态可发生改变[13]，所以可通过测定角膜前后表面形态变化对圆锥角膜的早期诊断具有重要意义。Pentacam眼前节分析仪采用Scheimpflug原理对角膜的前后表明进行精准测量及三维重建，可获得较为精确的全角膜厚度和形态参数等数据[14]，包括：圆锥角膜指数(KI)、角膜表面变异指数(ISV)、中央圆锥角膜指数(CKI)、垂直不对称指数(IVA)、高度不对称性指数(IHA)、高度离心指数(IHD)、高度不对称性指数(IHA)、高度离心指数(IHD)、角膜散光(CYL)、角膜前表面最大屈光力(Kmax)、角膜前表面高度(AE)、角膜后表面高度(PE)。国内外学者研究发现[15,16]，完成期圆锥角膜的Kmax、CYL、ISV、KI、IVA、AE、PE检测值明显升高，完成期之前CYL、IVA、AE、PE、KI检测值明显升高。国内学者[17]也指出后表面最大高度图是区别正常角膜和亚临床期圆锥角膜的最有效指标。Pakzad等[18]采用Pentacam眼前节分析仪区分临床前期与临床期圆锥角膜的灵敏度和特异度分别为88.0%和90.8%、97.3%和96.9%。有研究表明[19]Pentacam眼前节分析仪用于圆锥角膜的诊断具有较高的特异度和灵敏度，并且可获得区别临床期圆锥角膜的诊断界值。

3.2 角膜生物力学分析仪

新型的可视化角膜生物力学分析仪(Corvis ST) 可采用非接触式眼压计对角膜给予空气脉冲，然后用运动Scheimpflug和高速观察实时记录力学参数，其可以通过动态观察角膜形变的整个过程[20-23]，可获得修正眼内压(bIOP)、中央角膜厚度(CCT)、第一/第二压平速率(V1/V2)、第一/第二压平长度(A1/A2)、角膜屈膝之间峰值距离(PD)、最大压陷时间(Tm)、最大压陷屈膝峰间距(PD)、最大压陷曲率半径(HCR)和最大形变幅度(DA)。从生物力学分析，圆锥角膜的基质胶原纤维较为脆弱，角膜变软、变薄，更容易发生变形。所以在第一压平状态时较正常角膜，圆锥角膜压平时间变短，第一压平长度减小，压平速度变快；在第二压平状态时，角膜恢复到压平状态的时间变长，压平长度增大，在最大变形情况下最大压陷曲率减小，最大压陷幅度变大，这表明圆锥角膜的机械强度减弱，在相同外力作用下，变形的幅度越大。研究表明[24-26]，Corvis ST测量的生物力学参数中除A1、Tm和PD距外，圆锥角膜的角膜生物力学参数与正常角膜有明显差异。在所有测量的参数中，对于圆锥角膜诊断效率最高的是角膜最大压陷深度。眼压、PD、A1等少数参数可重复性较好，HCR和CCT是圆锥角膜诊断的独立危险因素。

3.3 角膜共焦显微镜

角膜共焦显微镜(corneal confocal microscopy，CCM)能在活体细胞水平，非侵入性、高清晰地检测角膜的显微结构，今年来广泛应用于圆锥角膜的不同时期的研究[28]。Song等[28]利用CCM对不同时期的圆锥角膜患者进行观察发现：早期圆锥角膜出现激活状态的浅基质层的细小皱褶、角膜细胞、部分内皮细胞、深基质层的暗纹异形性明显；中期基质层的暗纹粗大，并且可并累及到前基质层；晚期全基质层全部可见粗大暗纹，部分课件细胞核拉长呈梭状，Descemet膜周围基质可呈放射状或沟壑状的断裂改变。前基质层暗纹的宽度不定，层间散在高反光瘢痕，部分病例可见暗纹与神经纤维的交叉处出现皱褶。宽条纹主要局限于圆锥角膜的后间质，与圆锥角膜的Vogt’s纹相对应，仅在晚期圆锥角膜中涉及前间质。浅表角质细胞的激活和细胞外基质(ECM)的异常重塑可能都在晚期圆锥角膜浅表间质瘢痕形成中起关键作用[29]。有研究表明[30]不同深度的内皮细胞密度、角膜基质细胞密度、不同时期的圆锥角膜基质层厚度差异有统计学意义，因此CCM在临床诊断有重要意义，尤其是可以早期发现在眼前节测量仪检查结果尚未发生异常的早期圆锥角膜的病理变化。

由于潜伏期与初发期圆锥角膜临床表现不显著，因此采用不同的设备和检查手段对圆锥角膜的早期诊断和筛查具有重要意义。每种方法的原理、所得参数、适用范围有所差别，需要根据实际情况选择无创非接触性、精准度高、可重复性好的诊断方法。