基于肠道菌群探讨玫瑰痤疮从脾论治的作用机理

李晓元，陈龙

(湖北中医药大学 第一临床学院，湖北 武汉 430061)

0 引言

玫瑰痤疮是一种好发于鼻及面中部的慢性炎症性皮肤病，其临床特征为阵发性潮红、持久性红斑，伴丘疹、脓疱等，少数患者可发展成鼻赘型。近年来，玫瑰痤疮的发病率呈逐渐上升趋势，在欧美国家发病率高达20%[1]，而在我国玫瑰痤疮的患病率为3.48%[2]。由于该病发生于面部正中部位，一定程度上影响着患者的外在形象，并经常复发，患者的身心健康受到了极大影响。因此，玫瑰痤疮的防治显得尤为重要。近年来，肠道微生态与玫瑰痤疮的相关性已成为一个研究热点。目前本病多需长期维持或重复与间断性治疗，并无有效针对玫瑰痤疮病理机制的有效药物。中医学认为脾热是导致玫瑰痤疮的核心病机，在当今临床，医师对于玫瑰痤疮的治疗亦多从脾论治，以清脾热方药治疗多取得良好效果，但具体现代作用机制尚不清楚。目前肠道菌群的功能与中医脾胃功能相关性的研究已得到进一步证实[3]。鉴于此，笔者通过探讨肠道菌群与玫瑰痤疮、脾证与玫瑰痤疮、脾证与肠道菌群之间的关系，以期为中医学从“脾”论治玫瑰痤疮的现代机制研究进行阐释，从而为玫瑰痤疮的防治研究提供新思路。

1 肠道菌群与玫瑰痤疮

人体内的微生物总数预计高达100万亿，是人类细胞数量的10倍，它们编码的独特基因是我们自身基因组的100倍。大多数微生物存在于肠道中，对人体生理和营养影响重大而深远，在人类生命中起举足轻重的作用[4]。皮肤作为人体最大的器官，被覆于整个体表，虽看似与肠道菌群毫无关联，但近年来大量研究表明，肠道菌群与玫瑰痤疮之间存在紧密联系。目前的研究当中，玫瑰痤疮与肠道菌群相关的联系主要包括幽门螺杆菌感染、小肠细菌过度生长、肠易激综合征等炎症性肠病。

1.1 幽门螺杆菌

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)是一种与胃肠疾病发病有关的细菌，常寄生于胃粘膜组织中，是人类最常见的病原体之一，可能会感染超过50%的普通人群[5]。研究显示，Hp感染与玫瑰痤疮高度相关，玫瑰痤疮患者在根除Hp后皮肤症状得到显著改善[6]，表明其发病机制可能与HP感染有关，但具体机制尚不完全明确。目前Hp引起玫瑰痤疮的机制已被提出，有研究认为Hp产生细胞毒素进入微循环引发炎症，Hp使胃泌素分泌增加从而诱导潮红[5]；在免疫方面，玫瑰痤疮患者体内Toll样受体2(TLR2)、炎症小体NALP3表达均上调，触发炎症通路[5]。此外，Gravina[6]等认为，Hp可增加活性氧(ROS)的产生以及炎症细胞的释放，ROS的过度产生引起氧化应激，这被认为在玫瑰痤疮发病中起着重要作用，同时Hp还可增加体内一氧化氮(NO)水平，引起与玫瑰痤疮相关的发红、红斑和炎症。

1.2 小肠细菌过渡生长

多项研究表明，与对照组相比，玫瑰痤疮患者小肠细菌过渡生长(SIBO)的患病率明显增高[7-8]。此外，根除SIBO后患者皮损几乎完全消退，并保持了至少9个月的良好结果[7]。一项为期3年的随访研究显示，玫瑰痤疮患者患SIBO的可能性是对照组的13倍，而丘疹脓疱型患者患SIBO的可能性更高。SIBO治愈后，所有患者都得到临床缓解，并且其中大多数患者临床缓解持续了整个随访过程。由此可见，SIBO似乎在引发玫瑰痤疮，尤其是丘疹脓疱型玫瑰痤疮中发挥了至关重要的作用[8]。研究人员推测，SIBO可能通过增加循环细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子-α (TNFα)来引发玫瑰痤疮。除TNFα外，SIBO还可以通过增强其他抑制IL-17和刺激Th1介导的免疫反应的细胞因子来改变免疫并引发玫瑰痤疮[7-8]。

1.3 肠道微生物组的改变

在健康状态下，多样化的肠道微生物可防止有害物质通过肠道粘膜表面。病理状态下，各种内外因素引起肠道微生物组改变，导致粘膜受损，有害物质进入血液并影响外周皮肤等部位[9]。部分学者研究发现，肠道微生物组的紊乱可显著激活血浆激肽释放酶-激肽系统(PKKS)，导致下游炎症反应的发生[10]。玫瑰痤疮患者的血浆缓激肽浓度与对照组相比持续升高[11]。此外，Nam等研究者观察到玫瑰痤疮患者的肠道菌群组成与无玫瑰痤疮的对照组相比存在显著差异[12]。而且，促进肠道微生物组多样性的尝试，加速了幽门螺杆菌的清除，并导致了玫瑰痤疮的改善[13]。实际上，益生菌已成为临床治疗玫瑰痤疮的重要辅助方法[13]。

1.4 其他胃肠道疾病的联系

有研究显示，与一般人群相比，玫瑰痤疮患者的乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征的发病率更高[9]。一项全基因组关联研究发现，玫瑰痤疮与乳糜泻存在共同遗传风险位点[14]。Spoendlin[15]等人研究发现，与对照组相比，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者可能会增加患玫瑰痤疮的风险，尤其是在胃肠道疾病炎症加重的阶段。而且，玫瑰痤疮的严重程度与肠道炎症的严重程度呈正相关。一项大型全国性的队列研究调查了49475名玫瑰痤疮患者，玫瑰痤疮患者新发乳糜泻、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、幽门螺杆菌感染和小肠细菌过度生长等胃肠道疾病的风险均有不同程度地增加[16]。

2 从脾论治玫瑰痤疮

玫瑰痤疮属祖国医学“酒渣鼻”的范畴，《素问·热论》:“脾热病者，鼻先赤。”明·陈实功《外科正宗》曰:“肺风、粉刺、酒糟鼻三者同种，粉刺属肺，酒糟鼻属脾，总为血热湿郁不散。”再次表明脾热为酒渣鼻的主要病因之一。其主要病机为肺胃热盛。由于本病多发于嗜酒者，酒气等积热熏蒸胃肠道导致脾热，脾热生湿，湿热胶着，肺胃积热循经上蒸，气血瘀滞，热毒邪聚，交阻鼻面肌肤，形成玫瑰痤疮。根据脏腑与面部相关部位的理论:脾的反射区在鼻头中间，胃的反射区在鼻翼处，鼻部潮红、红斑，鼻赘形成为脾胃有热的表现。现代名家经验治疗玫瑰痤疮时多重视脾土，临床上取得了显著疗效。刘复兴教授认为本病的根本病机是胃肠湿热，而其他等诸证多因湿热而来[17]。余土根教授治疗酒渣鼻的临床经验认为肺脾热盛为玫瑰痤疮的主要病机[18]。唐定书名老中医[19]以肺胃热盛为本病的基本病机为出发点，根据皮损的具体情况进行辨证施治，取得了显著的临床效果。由此可见，脾热为玫瑰痤疮的关键病机。

3 脾证与肠道菌群

中医学认为，脾胃为人体气机升降之枢纽，脾脏喜燥而恶湿，湿热之邪易壅滞脾胃，困遏清阳，阻滞气机，导致纳运失司。《湿热条辨》：“湿热之邪，……，阳明为水谷之海，太阴为湿土之脏，故多阳明太阴受病。”这表明，湿热之邪致病，病变主要为中焦脾胃，而脾主运化，脾胃为气血生化之源，故其病理表现以消化道症状为主，表现为脘痞腹胀、恶心、口臭、便溏等。当人体胃肠功能出现异常时，肠道微生态系统会受到严重破坏，导致肠道菌群组成发生改变，甚至出现紊乱和失衡[20]。此外，由肠道菌群失调引起的肠道疾病包括乳糜泻、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等，通常伴有腹痛、腹泻、消化不良、排便异常等胃肠道症状[20]。肠道菌群微生态的平衡是中医脾生理特点正常的重要因素，一旦肠道菌群失衡则易出现中医“脾胃湿热”的表现。有研究显示，再发性腹痛患儿脾胃湿热证双歧杆菌含量明显低于正常儿童组，而肠杆菌含量高于正常儿童组[21]。另有研究发现，腹泻型肠易激综合征脾胃湿热证患者肠杆菌和肠球菌显著增多，而双歧杆菌、乳杆菌和消化球菌则明显减少[22]。可见，脾胃湿热证与肠道微生态之间存在相关性。

近年来，清脾胃湿热类方药对肠道微生态的调节作用越来越受到重视。有研究发现，黄芩、黄连及其药对均能显著促进肠道有益菌群的生长，同时能抑制有害菌群的生长[3]。清热化湿复方可调节腹泻型肠易激综合征脾胃湿热证患者肠道菌群，显著减少革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌，显著增加肠道革兰氏阳性杆菌，显著减少需氧肠球菌和肠杆菌，并显著增加厌氧双歧杆菌、消化球菌和乳杆菌，从而对脾胃湿热证患者起到治疗作用[23]。

4 结语

目前的研究显示，肠道菌群与玫瑰痤疮，脾热证与玫瑰痤疮，脾热证与肠道菌群之间关系密切。玫瑰痤疮的发病与幽门螺杆菌感染、小肠细菌过度生长、胃肠微生物组的改变、乳糜泻、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等胃肠道疾病相关。中医清脾胃湿热能调节肠道菌群，维持肠道微生物平衡，运用清脾胃湿热方药治疗玫瑰痤疮也取得了良好效果。基于此，我们认为清脾胃湿热法治疗玫瑰痤疮的作用机制可能是通过调节菌群而实现，可为清脾胃湿热类方药治疗玫瑰痤疮的有效性提供科学依据。目前对玫瑰痤疮肠道菌群更深入的分子生物学机制、治疗机理研究尚少。清脾热中药治疗玫瑰痤疮的药理研究尚处于探索阶段，需进一步阐释。如今，随着宏观基因组学与代谢组学技术不断发展，为肠道菌群的研究带来更多机遇。利用分子生物学检测方法研究肠道菌群，进一步探讨从脾论治玫瑰痤疮是如何调节肠道菌群的是今后研究的一个方向。