Irisin及IMD在原发性高血压中的研究进展

李宣佐 隋小芳

(1. 佳木斯大学 临床医学院,黑龙江 佳木斯 154007;2. 佳木斯大学附属第一医院 健康体检中心,黑龙江 佳木斯 154000)

原发性高血压是心血管疾病的重要危险因素,可对心脏、大脑、肾脏等人体重要器官的正常组织结构和生理系统功能造成严重损害，最终导致这些器官衰竭，严重威胁人类健康。近年来生物标志物逐渐成为治疗原发性高血压的有效工具。鸢尾素(Irisin)是Bostrom等人于2012年发现的，它可以通过体育锻炼上调人体骨骼肌内的Ⅲ型纤维蛋白组件包含蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain cotaining protein 5，FNDC5)的基因表达，其基因表达产物Ⅰ型膜蛋白经剪切和修饰作用可转变为一种新的激素并释放入血，他们将这种新型激素命名为Irisin[1]。Irisin具有改善机体线粒体功能，并对心脏起到保护作用。在国外的前期研究中发现FNDC5在抑制氧化应激、保护机体线粒体功能、调节炎症反应、细胞的凋亡与自噬、血管生成等方面具有多效性作用[2-6]。以往研究发现高血压患者血清中Irisin水平相对较低，其水平与收缩压/舒张压水平呈现负相关[7-9]。中叶素(intermedin，IMD)是美国学者Roh等[10]于2003年发现的新型降钙素相关肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)家族的一种新肽，其主要在人体的肾、胃、卵巢、淋巴组织以及小鼠的胰腺中表达，在心血管疾病以及体液调节中发挥着关键的作用。包括扩张冠状动脉、降低血压、调节水和电解质平衡以及介导垂体激素分泌等方面[11]。本文将对Irisin及IMD在原发性高血压中的作用做一综述，为大家提供一种思路。

1 Irisin的生物学特性

Irisin是一种由111个氨基酸组成的，分子量约为32kDa的N-糖基化的蛋白质类激素，其序列高度保守[1]。Irisin广泛分布于人体内，其在骨骼肌中表达水平最高，心包、直肠及心肌等组织或器官中表达次之，在脑组织、肺脏、肾脏以及脂肪组织中表达较少，而在血浆、唾液、脑脊液、乳汁等组织液中也可以检测到Irisin[12,13]。研究表明，通过运动可以明显上调骨骼肌中的FNDC5 miRNA以及外周血中Irisin的表达水平，因此，在充分运动后，骨骼肌可以过度表达Irisin，促进机体对体内已有能量的损耗，改善体内糖类与脂类两大机体营养物质的代谢，缓解体内胰岛素抵抗，逐步减轻体重。诱导白色脂肪组织转化为褐色脂肪组织，治疗以及预防急性脑组织损害,参与骨细胞代谢，改善睡眠质量,促进成骨细胞向骨髓基质细胞转化等生物学功能。随着研究的深入，Irisin在心血管系统中的作用机制逐渐被人们所了解，Irisin通过调控血管内皮细胞(Vascular endothelial cells,VECs)功能，参与心血管疾病的信号通路的转导，其主要包括激活血管舒张功能的信号通路、抑制炎症信号通路、抑制氧化应激通路和活化VECs信号通路等[14]。Irisin可以通过抑制Toll样受体4/髓样分化因子88/NF-κB(TLR4/MyD88/NF-κB)信号通路，降低NF-κB的磷酸化，降低Ox-LDL诱导的内皮细胞炎症因子与脂多糖诱导的巨噬细胞的释放，减轻细胞的炎性反应[15]。

2 Irisin在高血压中的作用

适度的体育运动以及体力活动是高血压治疗的重要生活方式，同时通过运动又能提升血中Irisin的表达水平，进而可以推断血中Irisin水平与高血压水平相关。近年来大量实验研究表明Irisin与原发性高血压相关，Huo等的实验研究发现，通过对静脉注射Irisin，可有效地降低自发性高血压大鼠的血压、血浆去甲肾上腺素、室旁核水平的神经元激活、抑制机体内的氧化应激以及炎症反应，此外，Irisin能激活核因子e2相关因子-2(Nrf2)，恢复室旁核(paraventricular nucleus，PVN)神经递质的失衡，而PVN敲除Nrf2可消除Irisin对高血压的保护作用，这些发现表明Irisin可以通过Nrf2介导的PVN抗氧化作用改善高血压[16]。Irisin可能是非肥胖者的原发性高血压的独立预测因子，但其在原发性高血压发生及发展过程中的作用影响机制尚不清楚。Chen K等对98例原发性高血压的患者以及24例血压正常者进行研究，发现非肥胖高血压患者外周血中的Irisin水平明显高于非肥胖血压正常者，logistic回归分析显示，Irisin表达水平与收缩压呈正相关[17]。

3 IMD的生物学特性

人IMD基因定位于人体内22号染色体上，由148个氨基酸不同残基组成的IMD前体蛋白编码[18]。而CGRP家族中的其他成员的基因簇却定位于人第11号和第12号染色体[19]。IMD与CGRP家族中的其他成员相同，具有两个特殊的空间结构：即在CGRP的37个氨基酸序列中,N端末端以二硫键相连的2位与7位,C端末端的苯丙氨酸残基,是结合受体和发挥生物活性的关键[20]。虽然IMD前体与CGRP其他成员的前体之间序列相似性低于15%，但不同形式的IMD序列却高度保守，人与鱼类之间的成熟的IMD相似性为60%，而在人与啮齿类动物之间其IMD相似性为87%，IMD在大小鼠之间的差别仅为一个氨基酸，进一步说明了IMD在CGRP家族中的独特性[10]。

4 IMD在高血压中的作用

JD Li等[21]通过研究发现，IMD可通过抑制AKT和MAPK的磷酸化，进而减轻AngⅡ诱导的高血压引起的血管胶原重构。Qi等[22]研究发现，IMD对小鼠颈动脉结扎损伤模型以及大鼠颈动脉球囊损伤模型均有相同的抑制新生血管内膜形成的作用，他们认为IMD的保护作用可能是通过cAMP/PKA途径(即细胞外信号和G蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路)，来维持血管平滑肌细胞的收缩表型。Kang Y等[23]发现IMD通过肾上腺髓质素受体在室旁核减弱交感神经活动性和高血压，并通过抑制还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶活性和激活细胞外信号调节激酶来降低血管紧张素Ⅱ诱导的交感神经活性。研究发现，使用IMD后血压和血管阻力降低，心率增加[10]。在血压正常和高血压大鼠中，静脉注射IMD可通过降低外周血管阻力而增加心输出量[24]。研究[25]表明，自发性高血压大鼠血浆中IMD含量显著增加，与血压水平呈负相关，对自发性高血压大鼠连续皮下注射IMD后，发现自发性高血压大鼠主动脉中的cAMP含量显著升高，收缩压的降低表明IMD具有明显的降压作用，其机制可能是IMD非选择性与其受体系统和降钙素受体样受体结合后，通过不断增加cAMP含量以及对其他血管活性因子如心钠肽和脑钠肽的调节，进而实现其降压作用。IMD改善血管内皮功能可能与其抑制自发性高血压大鼠体内氧化应激以及增强血管eNOS活性有关[26]。IMD已被证实是一种有效的血管扩张剂，在许多血管床，如肺、肾和腹部动脉[27]。IMD还被证实与高血压颈动脉硬化斑块形成有关，郭美群等[28]研究发现高血压患者体内IMD表达水平随血压的升高而升高，并且在高血压合并出现颈动脉粥样硬化斑块时，IMD升高更明显。

5 结语

综上所述，Irisin在充分运动或体力劳动后由骨骼肌释放，通过介导增加能量消耗及对抗体内氧化应激作用，减少血管内皮细胞释放炎症因子，减轻细胞的炎症反应进而起到有效降低血压的作用。而IMD能够扩张动脉，降低外周血管的阻力进而增加心脏输出量。两者均对高血压患者改善机体健康状况有着积极的促进作用，但两者在高血压不同级别以及不同心血管危险分层中的表达研究尚不明确。因此我们需要进行进一步的临床研究，揭示两者在原发性高血压不同级别以及不同心血管危险分层中的作用。