非霍奇金淋巴瘤合并前列腺癌、胃癌的1 例多原发恶性肿瘤病例报道

肖元元，姚晓祥，丁昭珩，黄晓东

(上海市普陀区人民医院肿瘤科，上海 200060)

0 引言

非霍奇金淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，该病可涉及全身多系统。近年来时有病例报道非霍奇金淋巴瘤合并有胃肠道、乳腺、泌尿生殖系及血液系统肿瘤等，但合并有2 种及以上的恶性肿瘤病例较为罕见。本文报道1 例非霍奇金淋巴瘤合并前列腺癌、胃癌的多原发恶性肿瘤病例。

1 临床资料

患者男性，77 岁，无烟酒嗜好，因既往反复鼻塞于2011年5 月23 日行鼻咽镜检查示双鼻腔充满息肉样物，双侧软腭明显突出，鼻咽部增强CT 示鼻息肉累及左侧鼻咽部，两侧筛窦内壁及部分颅底骨骨质吸收破坏，颌下多发肿大淋巴结。2011 年6 月17 日全麻行鼻内镜下双鼻腔息肉摘除术，病理明确为鼻息肉。2011 年7 月13 日行左软腭肿块切除术，病理示弥漫性非霍奇金小B 细胞恶性淋巴瘤，表达CyclinD-1，符合套细胞淋巴瘤。免疫组织化学：LCA（+）、CD20（+）、BCL-2（++）、Bcl6（-）、CyclinD-1(90%++)。2011 年7 月30 日PET/CT 示双侧颈部（包括双侧颌下、颈动脉鞘周围、两侧颈深上、中、下组）、双侧锁骨上窝、双侧腋窝、双侧肺门及纵隔、腹腔及腹膜后、双侧腹股沟和两侧盆壁均见广泛大小不等淋巴结影，考虑符合淋巴瘤表现，余脏器未见淋巴瘤浸润征象。骨髓穿刺病理示增生型骨髓象，粒系、红系、巨核系均增生活跃，未见异型细胞。遂建议患者行美罗华联合CHOP 方案化疗，但因经济原因患者2011 年8 月3 日至2012 年1 月5 日均仅行CHOP 方案治疗，共6 程。2012 年2 月复查CT 见颈部广泛肿大淋巴结，淋巴瘤累及右口咽部、右后舌根，考虑病情进展，2012 年3 月12 日至2012 年7 月21 日共行6 次MINE 方案化疗，2012 年8 月复查评估疗效稳定。2013 年3 月1 日复查眼眶增强MRI 示两眼内眦区占位（左侧36×22×55mm，右侧11×13×43mm），考虑淋巴瘤浸润，鼻泪管受累与老片比较病灶略有增大，胸部增强CT 示两侧腋下、纵隔多发淋巴结较老片稍有进展，余部位病灶相仿，考虑淋巴瘤复发，2013 年3 月28 日至2013 年5 月9 日行3 疗程GEMOX 方案化疗，期间目测眼眶处肿块有退缩，疗效部分缓解（PR）。2013 年5 月20 日起患者左眼眶处肿块再次增大，伴左眼分泌物增多，2013 年5 月30 日眼眶增强MRI 示左眼内眦区占位（21×25×26mm），右侧鼻泪管异常强化，其余部位病灶较前缩小，疗效评价病情进展， 2013 年6 月15 日至2013 年9 月25 日行4 次静脉化疗（长春瑞宾30mgD1、8，吉西他滨1.6gD1、8，奥沙利铂250mgD1），复查眼眶增强MRI 示眼眶处肿块退缩明显，全身增强CT 均提示病灶有控制，临床评定疗效为PR，后长期口服沙利度胺并定期随访复查，影像学提示眼眶处肿块与前大致相仿，全身CT 未见明显病情进展，评定疗效为稳定。2019 年5 月患者因发热完善检查示膀胱结石，前列腺增生，尿潴留，血清肿瘤标志物示PSA12.227ng/mL，fPSA1.725ng/mL，2019 年6 月12 日 行经尿道前列腺汽化切除术+经尿道膀胱结石钬激光碎石取石术，术中见膀胱底部一枚大小约12×10mm 暗褐色结石及数枚暗褐色米粒大小的结石，两侧叶增生明显，中叶向膀胱内稍突出，电切下前列腺50g，术后病理示“前列腺电切标本”前列腺腺癌，Gleason 评分：3+4=7 分（WHO/ISUP grade group:2），免 疫 组 化 结 果：3 号 片：腺 上 皮PSA（+），P504s（+），基底 细 胞P63（-），34βE12（-）。4 号 片：腺 上 皮PSA（+），P504s（-），基底细胞P63（+），34βE12（+），后长期使用诺雷德3.6mg 每28 天皮下注射+比卡鲁胺片每日1 粒口服治疗。2020 年4 月起患者出现进行性腹胀，伴尿量减少，腹部超声示腹腔大量积液，腹水脱落细胞学检查提示腺癌，考虑消化道来源，免疫组化示CK7(+)、CK20(-)、Calretinin（CR）(-)、CEA(+)、WT-1(-)、,PSA(-)、PSAP(-)、TTF-1(-)、NapsinA(-)、CD163(-)。胸部CT 平扫示两肺多发实性结节状影，纵隔淋巴结肿大，右侧多发肋骨局部骨质密度增高，考虑转移可能，附见：胃壁增厚。进一步行胃镜检查示自贲门至胃体40-50cm见增殖性病变环胃腔四壁，表面坏死高低不平，贲门缩窄，考虑贲门胃体增殖性病变伴贲门不全梗阻，病理诊断为（贲门）印戒细胞癌，免疫组化示CK7(+)、CK20( 个别+)、PSAP(-)、PSA(-)、Ki-67(60%+)、,C-erbB-2(+)、CD163(-)。2020 年4月27 日至2020 年5 月25 日起共行2 疗程紫杉醇90mgd1、8、15 腹腔灌注+顺铂40mgd3、10、17 静脉化疗，无恶心、呕吐，无化疗后骨髓抑制。期间复查腹部影像学未见腹腔积液，现密切随访复查中。

2 讨论

得益于多样化的治疗方式及有效化的治疗药物，越来越多的肿瘤患者存活时间得到了极大的延长，但随之而来的是这些幸存者面临较高的第二甚至第三原发肿瘤发病风险。有关一些肿瘤幸存者的亚组研究发现，这些幸存者余生会发展成为第二原发肿瘤的比例可高达33%，且大多数第二原发肿瘤是致命的[1]。有统计分析发现，52%的单一原发肿瘤患者死于有且仅有的原发肿瘤疾病，然而，对于2 种及以上的多原发恶性肿瘤患者而言，13%患者死于原始肿瘤疾病，却有超过55%的患者死于第二原发肿瘤[1]。多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）是指一机体的相同或不同器官同时或先后发生的两种或两种以上的原发恶性肿瘤，其诊断标准必须为两种及以上的病理学形态独立的恶性肿瘤，且需除外原发肿瘤转移[2]。据有关统计，MPMN 的发生率在0.73%到11.7%之间，且发病率随着年龄增加而增长[3]。Warren 和Gates 将不同的肿瘤确诊相隔时间在6 个月以内的称为同时性多原发恶性肿瘤，超过6 个月则称为异时性多原发恶性肿瘤[2]。Liu Z 等临床研究发现，15,398 例恶性肿瘤中，MPMNs 有152 例，其发生率为0.99%，其中同时多原发恶性肿瘤有51 例，而异时多原发恶性肿瘤占101 例[4]。MPMN 的发生率随着病人的年龄、性别、地域、肿瘤部位及类型各异[5]。目前有关MPMNs 的病理生理机制仍不明，但是发生的相关危险因素可能与烟酒摄入、感染、免疫抑制、遗传以及放化疗相关毒性反应等有关[6]。

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）发病率较高，居于西方及亚洲国家血液系统疾病榜首[7]。随着单克隆抗体利妥昔单抗的问世，部分NHL 患者的治疗疗效获得了大幅的提高[8]。伴随着存活时间的延长，NHL 患者后续发展出现的第二原发肿瘤是这些幸存者发病与致死的重要原因[9]。据悉，全球NHL 患者已有386,000 例，其发病率为0.0051%，死亡率却高达0.0025%[10-11]。引起NHL 的死因各异，先前有报道称，在孩提时代患过NHL 的幸存者中，有愈发增高的死亡率，包括NHL、其他恶性肿瘤、心脏疾病和肺炎等[12]。一项控制了年龄、种族、肿瘤分级、疾病分期、婚姻状况、教育水平以及收入等多变量的研究模型发现，有NHL 病史患者发展为第二原发肿瘤的风险更高[1]。有关研究发现，在阻止肿瘤的形成方面，完胜的免疫系统至关重要，治疗或疾病导致的免疫系统抑制可能会增加原发肿瘤患者患第二原发肿瘤的风险[5]。近些年来有关于NHL 患者病例报道中，同时或异时发生的恶性肿瘤有胃腺癌，盲肠与乙状结肠腺癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，前列腺癌，肾癌，多发性骨髓瘤等[5,13-14]。本例患者为非霍奇金淋巴瘤治疗后长期随访复查，先后被确诊为合并有前列腺癌、胃癌，肿瘤发病部位不同，病理学亦各异，故多原发恶性肿瘤诊断可明确，且为异时性。对于多原发恶性肿瘤目前尚无标准的治疗方案，同时性多原发恶性肿瘤需经以肿瘤科为主的多学科全面讨论评估后决定手术与放化疗治疗先后顺序，异时性多原发恶性肿瘤需根据患者的病情先后选择对各肿瘤的有效治疗方式。该病例中患者最先被确诊为非霍奇金淋巴瘤，经多次化疗治疗后病情稳定。多次化疗为后续原发肿瘤发生的高危因素，随访复查期间合并有泌尿系结石及泌尿道梗阻症状，手术标本明确为前列腺癌，后续药物去势+抗雄激素治疗效果尚可，病程中出现腹胀症状，经腹水脱落细胞学检查及胃镜病理明确合并有胃癌，予腹腔灌注联合静脉化疗治疗后腹腔积液未再反复，整体临床疗效较满意。

随着越来越多的癌症患者可长期存活，防止原发肿瘤的复发及第二原发肿瘤的发生是国家健康计划的主要目标，因为不管何种情况的发生均耗财又费力[15]。对于原发恶性肿瘤患者的随访而言，第二原发肿瘤的早发现就显得尤为重要。如临床上有与原发恶性肿瘤的复发不太匹配的时间进程等相关发现，临床医师需高度警惕是否发生了第二原发恶性肿瘤。精准的随访复查表与患者的良好依从性能够获得最理想的随访复查结果[16]。多原发恶性肿瘤的发病率及死亡率越来越高，临床医师在肿瘤患者的随访复查过程中的角色至关重要，不仅要为每个患者制定个体化随访复查方案，对异常的结果也应及时解读并追踪溯源，及早发现并治疗合并的其他肿瘤疾病，以便能及时为肿瘤幸存者制定个体化治疗方案，让肿瘤幸存者获取更大的生存获益。