骨转换标志物及其在肾性骨营养不良中的应用

解其敏，钟玲

（重庆医科大学附属第二医院肾内科，重庆 400010）

0 引言

随着慢性肾脏病的进展，肾性骨营养不良（ROD）导致患者出现骨痛、骨折、骨畸形，严重影响患者的生活与生存质量。肾性骨营养不良在骨骼方面可表现为纤维素性骨炎、骨转化、骨硬化、骨质疏松及转移性钙化。肾性骨营养不良将增加患者骨折风险和病残率，在其导致骨折发生之前，常无特殊的临床表现，因此容易被患者忽视，错过较好的治疗时期。目前临床上多通过钙、磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶进行肾性骨营养不良的治疗与监测[1]，但灵敏度较低，而骨转换标志物I 型前胶原N 末端前肽（PINP）、骨钙素和I 型胶原分解片段C 端肽β 型（β-CTX）相比前面几种指标特异性高，稳定性好，有望成为肾性骨营养不良的早期诊断指标，对提高慢性肾脏病患者的生存质量具有重要意义。

1 成骨细胞标志物在ROD 中的应用

骨形成标志物[2]包括胶原合成副产物：①I 型前胶原前肽：I 型前胶原C 末端前肽（PICP) 和I 型前胶原N 末端前肽（PINP）；非胶原蛋白；②成骨细胞酶：骨特异性碱性磷酸酶；③基质蛋白：骨钙素。骨转换标志物的水平变化可以反应骨代谢，但是并非所有的改变均有特异性。骨基质约占骨干比重30%,有机骨基质的90%是由I 型胶原组成，且骨钙素是组成骨基质的主要非胶原蛋白，因此可以测定有机骨基质中的I 型胶原和骨钙素水平变化来进行肾性骨营养不良的治疗与监测。

1.1 PINP

1.1.1 PINP 的生理作用

在有机骨基质的早期阶段[3]，90%为I 型胶原蛋白，随着成骨细胞内的新I 型胶原蛋白的合成，成骨细胞外的蛋白酶将PINP 和PICP 从I 型胶原上剪切下来，其中一部分可直接沉积到骨基质，另外的则进入血循环。当成骨细胞合成增加时，反映新合成的I 型胶原蛋白变化的PINP 和PICP 水平就升高了。

1.1.2 PINP 的影响因素

相较于PICP，PINP 作为骨形成指标更稳定：①PINP 不受激素影响，当患者进行激素治疗时不会影响血中PINP 的水平[4]；②PINP 对食物及昼夜节律的影响相对不敏感[2,5]；③PINP 由肝脏代谢清除，肝脏疾病会影响它在血中的浓度，但是不受肾功能影响[6]。目前国际通常将PINP 作为骨形成标志物的代表[7]。

1.1.3 PINP 的诊断价值

众所周知肾性骨病（CKD-MBD）诊断的黄金标准是骨活检，但因其为一种有创检测方式，所以临床上应用较少，而PINP 这种新兴的骨代谢指标广泛应用于骨质疏松中，肾性骨营养不良作为骨质疏松中的一种特异性骨代谢异常疾病提示我们也可以将其作为一种诊断指标。在邢利等人的一项研究发现，非透析的CKD-MBD 肾虚湿热证患者血清PINP 水平明显比正常人群升高,而蓉黄颗粒能显著降低患者血清PINP水平[8]。可见PINP 可以在一定程度上反映肾性骨营养不良患者的疾病严重程度，且可用有望作为肾性骨营养不良治疗疗效监测的指标。

1.2 骨钙素

1.2.1 骨钙素的生理作用

骨钙素大部分沉积于骨组织的细胞外基质中，部分弥散进入血液循环，它能维持骨正常矿化速率，抑制生长软骨的矿化速率，增加破骨细胞的募集或分化，从而刺激骨的吸收[9]。通过血清骨钙素可以了解成骨细胞，特别是新形成的成骨细胞的活动状态，骨转换率越快，骨钙素值越高，反之降低，是成骨细胞功能和骨质矿化的特殊标志物。

1.2.2 骨钙素的影响因素

骨钙素由成骨细胞、成牙本质细胞、软骨细胞分泌，相对分子质量5800，49 个氨基酸包含3 个γ 羧基谷氨酸残基，是组成骨基质的主要非胶原蛋白，性质比较稳定，不受骨吸收因素的影响。

1.2.3 骨钙素的诊断价值

在慢性肾脏病患者中，随eGFR 下降，肾功能损伤可导致骨钙素发生改变，骨代谢异常又加重肾脏功能损害，这种恶性循环导致肾功能衰竭、骨密度下降，肾性骨病形成。任慧文等人的一项关于不同尿白蛋白肌酐比值的男性和绝经后女性2型糖尿病患者血清miR-154-5p 与骨钙素的相关性研究中，通过大量实验，采用实时PCR、ELISA 和化学发光法测定，发现血清中miR-154-5p 水平的升高和骨钙素水平的降低可能影响2 型糖尿病患者的成骨和蛋白尿，并可能为肾性骨营养不良的诊断和治疗找到新的靶点[10]。因此慢性肾脏病患者早期监测骨钙素十分重要，同时在慢性肾脏病的治疗中，应及时调节骨代谢激素的平衡，稳定CKD 引起的骨代谢异常。

对于终末期肾脏病患者，心血管疾病是患者常见的死亡原因，同时血管钙化又是导致终末期肾病患者心血管疾病发生和猝死的重要原因。在安娜·格卢巴的一项关于慢性肾病(CKD)非透析患者的颈动脉粥样硬化与骨钙素的相关性研究发现CKD 非透析患者骨钙素水平明显低于健康对照组，且随着CKD 的进展，骨钙素水平逐渐降低；且有颈动脉斑块患者的骨钙素水平明显低于无颈动脉斑块的患者，她们的结果显示CKD 非透析患者血清骨钙素水平明显低于健康人，且骨钙素与CKD 动脉粥样硬化密切相关[11]，提示我们在临床上，可通过血管钙化评估结果，指导我们对于肾性骨营养不良患者的管理。骨钙素不仅是一个简单的矿化指标，也是连接骨代谢和心血管疾病的重要因素[12]。未来的研究可以进一步验证骨钙素是否可以作为预测CKD 患者动脉粥样硬化和心血管疾病的新的生物标志物，以应用于临床。

2 破骨细胞标志物在ROD 中的应用

骨吸收标记物包括：（1）胶原降解产物：①羟脯氨酸；②吡啶交联；③I 型胶原末端肽；（2）非胶原蛋白：骨唾液酸糖蛋白；（3）破骨细胞酶：①抗酒石酸酸性磷酸酶；②血清组织蛋白酶。

2.1 β-CTX

2.1.1 β-CTX 的生理作用

β-CTX 作为I 型胶原末端肽的亚型，是破骨细胞在骨吸收过程中降解产生的特异性产物，其在血液中以羧基末端肽（CTX）形式存在，随着骨转换速率加快，可以测得血液中的浓度增高。

2.1.2 β-CTX 的影响因素

有研究显示β-CTX 在血清和尿液中均可检测出，其24h尿可以克服生理反应的影响，并且受饮食的影响小，检测尿中含量的多少可以直接反应骨吸收的情况，相较于其他几种骨吸收标志物有更高的敏感性和特异性。

2.1.3 β-CTX 的诊断价值

在一项2 型糖尿病肾病的研究中，王玲旭通过监测不同分期N-MID 、β-CTX 水平变化，发现随着糖尿病肾病患者分期增高，骨的吸收增加，形成减少[13]，提示我们对慢性肾脏病患者定期进行骨转换标志物监测，有助于肾性骨营养不良的早期诊断，从而进行早期干预，改善慢性肾脏病患者晚期生活质量。

临床上，徐宜春等人在测定血清中β-CTX 浓度的研究中发现在骨质疏松人群的血清中的β-CTX 浓度和骨质的丢失有一定的关系[14],同时发现肾功能不全患者的β-CTX 测定结果增高，提示我们能将β-CTX 应用于肾脏疾病特别是肾性骨营养不良的诊断中，预示骨折发生的危险性大小。Mok,J 在研究中发现在骨质疏松治疗监测上，β-CTX 与骨密度（BMD）相比可更早的反映疗效[15]。关于阿仑膦酸钠治疗骨质疏松1年间β-CTX 和骨密度的相关性研究证实了β-CTX 的变化明显早于骨密度，且其变化与治疗12 月后腰椎和股骨颈骨密度绝对值显著相关[16]。国际上，国际骨质疏松组织（IOF）也推荐β-CTX 作为骨吸收典型的生物学标志物[17]。

3 总结

骨转换加快高度提示骨量丢失的可能，骨转换标志物能有效反映骨转换[18]的情况：①PINP 骨形成标志物与骨转换速率成反比，其浓度降低提示骨转换速率增快[19]；②骨钙素与骨转换速率成正比，其浓度增高提示骨转换速率增快；③β-CTX 骨吸收标志物与骨转换速率成正比，其浓度增高提示骨转换速率增快[20,21]。

通过检测骨转换标志物在体内水平高低的变化，对肾性骨营养不良患者防治骨质疏松症以及治疗疗效判断方面均有重要意义。目前骨转换标志物的临床应用已经取得了显著性进步，骨转换指标物还有望直接用于肾性骨营养不良的诊断、治疗监测、以及治疗药物的选择和药物疗效评估。

但骨转换标志物的水平与肾性骨营养不良的相关性及如何将其应用到临床，协助肾性骨病患者的早期发现和治疗还需要进行进一步研究。