肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂的使用对COVID-19 患者的影响

张国越，杜先智

（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆 400000）

0 引言

如今，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行在全球范围内造成了越来越大的恐慌。心血管疾病、代谢综合征、慢性肺病等共病是导致COVID-19 患者死亡的常见危险因素。共病治疗对于患者结局的影响受到越来越多的关注。其中考虑到血管紧张素转换酶2 (ACE2)在严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）侵入机体中的作用，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)或血管紧张素II 受体阻滞剂(ARBs)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的调节作用以及在临床治疗中的应用已成为争论的焦点。这些RAAS 抑制剂是否会上调ACE2 的不确定性使这一问题复杂化。关于这个问题，各种研究给出了相互矛盾的结果。鉴于关于ACEIs/ARBs 潜在益处和危害的数据相互矛盾，对于COVID-19 患者是否继续使用ACEIs/ARBs 一直存在争议。

1 COVID-19 及其与ACEIs/ARBs 的潜在联系

SARS-CoV-2 是正在进行的COVID-19 大流行的病原体。这种单链包膜RNA 病毒类似于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV），是一种β 属冠状病毒（CoV）[1]。CoV 进入机体后将它们的包膜与宿主细胞的膜融合，然后将它们的遗传物质运输到受感染的细胞中。这种基本的融合是由病毒粒子表面的糖基化刺突蛋白与宿主细胞膜上的表面受体相互作用介导的。ACE2 是一种已知的人类细胞表面蛋白，CoV 的刺突蛋白就特异地结合在其上[2]。以上研究结果提示ACE2 在疾病发生发展过程中的重要作用。

自2019 年首个病例确诊以来[3]， COVID-19 在全球范围内迅速蔓延。迄今为止，还没有一种特定的或有效的疗法被批准用于治疗这一致命性疾病[4]。在许多国家，COVID-19 病例的迅速增加使公共卫生系统不堪重负。COVID-19 较高的重症率和死亡率[5,6]引起了全世界的关注。在住院的COVID-19患者中，存在高血压、糖尿病和肺部疾病等共病的患者比例较高，提示可能存在导致对SARS-CoV-2 感染易感性增高的危险因素[7-10]。对COVID-19 患者的调查报告显示，存在心血管疾病等共病与较高的严重程度和死亡风险相关，同时，患有这些合并症的患者可能更大程度上接受了ACEIs 或ARBs 的治疗。因此前ACEIs/ARBs 在动物研究中显示可以上调ACE2的表达[11,12]，且由于ACE2 是CoV 进入细胞的功能受体[13]，人们担心接受ACEIs/ARBs 治疗的患者COVID-19 感染风险增加[14]。与此相反，有证据表明补充外源性ACE2 可以减轻急性呼吸窘迫综合征(ARDS)动物模型的炎症反应[15]。流行病学研究也表明ACEIs/ARBs 的使用可能降低普通人群的罹患肺炎风险[16,17]。这些尚有争议的研究结果提出了ACEIs/ARBs 暴露是否与COVID-19 的风险或进展相关的问题。

2 ACE2 的相关机制及ACEIs/ARBs 对ACE2表达的影响

RAAS 由一系列维持血压和电解质稳态的血管活性肽组成，它的激活是通过肾小球旁细胞分泌肾素触发的。肾素是一种蛋白酶，可裂解血管紧张素原产生一种不活跃的肽：血管紧张素I (Ang I)，然后血管紧张素转化酶（ACE）介导从Ang I到血管紧张素II（Ang II）的转换。血管紧张素转化酶（ACE）是一种在血管内皮细胞膜上高表达的蛋白，主要在肺组织中表达[18]。大部分RAAS 相关的生理效应是通过Ang II 与G蛋白偶联的Ang II 1 型(AT1)受体相互作用实现的，参与包括肺在内的大部分器官的多种功能调节[19-21]。机体一些关键生理功能是通过AT1 受体调节的，包括动脉压力、液体和钠平衡、纤维化、细胞生长和迁移[2]。一些研究表明Ang II 激活AT1 受体导致炎症反应增加。在某些病理条件下，过度激活的AT1 受体是影响大脑、心血管、肾脏、脂质、糖代谢和免疫系统的主要损伤因素，可能导致不同器官的破坏性事件发生，如炎症性肺病[19]。

而ACE2 是一种羧肽酶，作为参与RAAS 的重要蛋白，ACE2 是平衡两种途径的关键酶:一种是经典的ACE/Ang II途径，另一种是ACE2 / Ang 1-7 途径。 ACE2 可将Ang II 加工成血管紧张素1-7（Ang 1-7），而Ang 1-7 是一种血管舒张性抗炎肽[22]。ACE2 作为RAAS 的一种强大的生理性负性调节因子，它的下调会导致经典的ACE/Ang II 途径被过度激活，从而导致肺损伤、血管渗漏、炎症和纤维化[23,24]。在小鼠脂多糖诱导的急性肺损伤模型中[25]，外源性ACE2 减轻了肺病理损伤并改善了肺功能。大量的临床前和临床数据支持ACE2上调对多种疾病有益[19]。因此，研究者们推测ACEIS/ARBS可能是有益的，因为它可以抑制RAAS 过度激活，进而降低急性肺损伤和ARDS 的风险[23,24]。另外，ACE2 被证明在脓毒症、SARS 和致命的H5N1 禽流感病毒引起的肺损伤中具有决定性的抗纤维化作用[26]。在禽流感模型中，ACE2 表达的减少与肺部炎症的增加有关[27]，且完全消除ACE2 与肺损伤有关[28]。

同时大量的临床事实观察到导致COVID-19 患者死亡的最常见并发症是广泛、快速的肺纤维化引起的呼吸衰竭，基于这一事实提示与通过RT-PCR 来检测SARS-CoV-2 感染的同时，通过胸部影像学评估肺浸润模式对筛查可疑患者同样具有诊断价值[29,30]。但病毒在受感染细胞中大量复制所导致的细胞病变效应，比引起疾病急骤的影像学变化所需要的时间更长，换句话说仅从细胞病变效应的角度似乎不能解释快速的肺纤维化影像学变化。因此，病毒导致的ACE-AngII-AT1过度激活可能才是其引起广泛、快速的肺纤维化的原因[30]。

ACEIs 和ARBs 作为RAAS 系统抑制剂，是常用的降压药。有研究者提出了ACEIs 和ARBs 可能会增加ACE2 的表达，从而增加感染SARS-CoV-2 的风险，这可能解释了为什么高血压是COVID-19 患者的常见共病[31-34]。基于这一假设，研究者们对人类和啮齿动物进行了研究，显示ACEIs/ARBs 给药后心脏、肾脏和尿液中ACE2 mRNA 的表达上调[12,35,36]。值得注意的是，他们并未阐明ACEIs 和ARBs 对呼吸道ACE2表达的影响。组织和细胞趋向性是理解COVID-19 发病机理的关键之一，近期Ivan T. Lee 等人[37]调查了人类供体上呼吸道（鼻）和下呼吸道（肺）中的SARS-CoV-2 受体（ACE2）的表达和亚细胞定位。研究发现，ACE2 受体蛋白位于气道上皮细胞的活动纤毛内，这可能代表了SARS-CoV-2 在宿主呼吸道传播过程中进入的最初或早期亚细胞部位。研究者进一步确定了上呼吸道纤毛的ACE2 表达是否受患者人口统计学，临床特征，合并症或药物使用的影响，结果显示使用ACEIs/ARBs 不会通过增加纤毛ACE2 的表达来增加对SARS-CoV-2 感染的敏感性。

3 ACEIs/ARBs 对COVID-19 的影响

考虑到ACE2 作为SARS-CoV-2 进入机体的受体作用，以及SARS-CoV-2 在呼吸道感染中的致病作用，服用ACEIs/ARBs 是否导致气道内ACE2 的表达改变，以及是否影响COVID-19 的严重程度及死亡率是一个需要解决的关键问题。关于这个问题，各种研究给出了相互矛盾的结果。鉴于关于ACEIs/ARBs 潜在益处和危害的数据相互矛盾，对于COVID-19 患者是否继续使用ACEIs/ARBs 一直存在争议。

有研究发现应用ACEIs/ ARBs 的患者发生严重COVID-19 及死亡的风险较高[38]。Diaz 等人[33]提出假设，接受ARBs 治疗的COVID-19 患者可能有更高的发生严重和致命并发症的风险，因此他们建议作为预防措施，从治疗方案中撤出ARBs。Diaz 等人[33]对1099 名感染SARS-CoV-2 的中国患者进行分析，该研究报告称，在存在共病的COVID-19 患者中，接受了ARBs 治疗的患者出现了更严重的结局甚至死亡。同样，另一项研究指出ARBs 治疗增加了存在如心血管疾病、糖尿病等共病的COVID-19 患者的ACE2 表达，他们建议用其他抗高血压药物替代ARBs 治疗[31]。我们还了解到，最近发表的两篇系统综述报告称没有证据表明ACEIs/ARBs 与COVID-19易感性、严重程度或死亡率之间存在任何关联[39,40]。

与此相反，有越来越多的信息证实ACEIs/ ARBs 治疗不仅对不良心血管事件有保护作用，而且可能对降低COVID-19 的发病率和死亡率有作用[24,41]。一些研究报告了接受ACEIs/ ARBs 治疗与发生严重COVID-19 的风险更低相关[24,42-44]。同样，在一些研究中，接受ACEIs/ ARBs 治疗被报告与较低的死亡率相关[24,42,45-48]。其中一项提供了中国湖北大于3000 名COVID-19 患者(包括1128 名高血压患者)的回顾性研究着手解决这一重要的临床问题[24]。COVID-19是通过胸部CT 或RT-PCR 确诊的，排除了除COVID-19 以外的有严重临床症状的患者。值得注意的是，没有排除停止高血压治疗的个体。该研究的主要结果为28 天全因死亡率。与之前的报道一致，高血压与疾病的严重程度和预后差相关。考虑到研究的回顾性观察设计，研究者基于倾向性评分匹配对一系列与ACEIs/ ARBs 暴露相关的潜在混杂因素进行调整，调控的混杂因素包括年龄、性别、全身炎症标志物和选定的共病。在未进行匹配和进行倾向性评分匹配的队列中进行回归分析，研究者观察到COVID-19 患者暴露于ACEIs/ARBs 与较低的主要结果风险相关[24]。

由于Ang II 与AT1 受体相互作用引起的细胞因子风暴，急性肺损伤和ARDS 的发展可能导致COVID-19 患者死亡。先前的工作表明RAAS 在ARDS 的发展中起着重要作用。ARDS 可能与ACE /Ang II 途径介导的血管收缩、纤维增生和促炎作用增强以及ACE2 / Ang 1-7 途径介导的血管舒张、抗炎和抗纤维化作用降低有关[49]。因此，我们认为ACEIs/ARBs 对RAAS 的阻断作用，除了传统的抗高血压作用外，还在COVID-19 患者中表现出减轻炎症、器官纤维化和内皮损伤等多效的保护作用[19-21]。

4 结语

自COVID-19 在全球大流行以来，研究者们对使用ACEIs/ ARBs 是否会增加COVID-19 患者的感染率、严重程度及死亡率产生了浓厚的兴趣。但关于这个多学科交叉的问题，各种研究给出了相互矛盾的结果。关于ACEIs/ ARBs 对COVID-19 潜在影响的讨论导致了临床医生和患者的焦虑，这可能导致在临床实践中这些药物被停止使用[50]。我们认为在得出明确结论之前，应当避免这种情况的发生，因为不加选择地撤出ACEIs/ ARBs 会造成不可预知的损害。与我们的结论一致，各国家及国际科学学会[51-54]均建议患者无需停止使用ACEIs 或ARBs，也无需更换为其他药物。为了得到更加确切的具有临床指导意义的证据，未来还需要研究者们进行更多方法学上合理地调整了混杂因素的前瞻性队列研究或随机对照试验。