血嗜酸性粒细胞增高与AECOPD 的相关性分析

冯旭，轩静静，王文华，王绍迪，魏静祎，冯志军

（河南大学第一附属医院，河南 郑州 450000）

1 嗜酸性粒细胞的病理生理学特性

嗜酸性粒细胞是白细胞的一个亚群，是一类人体固有的免疫细胞。嗜酸性粒细胞最早由Paul Ehrlich 于1879 年描述，因发现该细胞内的颗粒可以被伊红等酸性染料深染，从而命名为嗜酸性粒细胞(eosinophil)。嗜酸性粒细胞由骨髓中的CD34+抗原多能祖干细胞分化而来[2,3]，这些干细胞在成熟时会释放到血液中[3]。它们也可以从骨髓外的这些祖细胞发育而来，特别是在气道炎症的情况下的肺组织中发展而来[4]。在健康个体中，嗜酸性粒细胞少量存在于外周血和组织中。血液中嗜酸性粒细胞的数量占白细胞总数的百分比为0.5-5。它的数量表现为昼夜周期性波动。清晨细胞数减少，午夜时细胞数增多。这种细胞数的周期性变化是与肾上腺皮质释放糖皮质激素量的昼夜波动有关。当血液中皮质激素浓度增高时，嗜酸性粒细胞数减少；而当皮质激素浓度降低时，嗜酸性粒细胞数增加。嗜酸性粒细胞在器官发育，新陈代谢，淋巴细胞募集，组织修复，免疫调节和肿瘤免疫以及抗微生物和抗真菌免疫中发挥作用[5]。它们与寄生虫感染密切相关[6]，也与过敏性疾病以及自身免疫性疾病之间有着密不可分的关联[6,7]。针对各种刺激，包括细胞因子、Fc 受体、模式识别受体等，嗜酸性粒细胞释放含有阳离子蛋白的颗粒，包括主要碱性蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞来源的神经毒素(EDN)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)。这些阳离子蛋白的特性和生物学活性一直是研究嗜酸性粒细胞作为效应细胞在宿主防御中，特别是在介导人类疾病中的炎症反应中的作用的重点[8]。此外，嗜酸性粒细胞分泌一系列促炎细胞因子、趋化因子和脂质介质，通过各种机制调节免疫反应[9,10]。

在气道中，嗜酸性粒细胞可以充当抗原呈递细胞，而一些储存和分泌的介质则突出了它们在气道中作为免疫调节细胞和效应细胞的作用[11]。嗜酸性粒细胞能够破坏肺上皮屏障，并在颗粒分泌后引起肺泡上皮细胞溶解，从而进一步加剧炎症反应[12]。高达40%的慢性阻塞性肺病患者有嗜酸性气道炎症，并且在测量这种表型时同时采用了侵袭入性和非侵入性方法[13]。

2 血嗜酸性粒细胞增高与慢性阻塞性肺疾病急性加重风险的相关性

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为世界公认一种常见呼吸系统慢性疾病，该病发病率、病死率高，为世界第四位致死病因，影响到患者正常劳动能力、生活质量。我国作为 COPD 高发地区，近些年来，该病发病率呈直线上升[14]。根据共识，全世界估计有3.28 亿人患有COPD，包括1.68 亿男性和1.6 亿女性[15]。慢性阻塞性肺疾病是一种以持续气流受限为特征的慢性气道炎症，且异常气道炎症无法完全逆转，呈进行性发展。自2011 年Bafadhel 等发表论文以来，人们对慢性阻塞性肺疾病急性加重的表型越来越感兴趣。在这项研究中，作者可以将CODD 急性恶化的表型分为四个不同的生物恶化群：细菌，病毒，弱炎症性和嗜酸性[16]。外周血嗜酸性粒细胞作为COPD，尤其是COPD 急性加重时的合适、敏感和特异性的生物标志物，在2011 年首次被报道[16]，并得到了其他研究组的进一步验证[17]。

长期以来，血浆中的嗜酸性粒细胞增高被认为和过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏性疾病、寄生虫感染、以及白血病等肿瘤性疾病息息相关。近年来研究发现，嗜酸性粒细胞在宿主对病毒，真菌，细菌以及寄生虫引起的感染的反应中均发挥着不可替代的作用。有证据表明，嗜酸性粒细胞可能在宿主对病毒感染特别是病毒性呼吸道感染的反应中起作用，严重感染后在肺组织和洗液中检测到嗜酸性粒细胞及其颗粒蛋白[2]。COPD 患者气道和血液中检测到的升高的嗜酸性粒细胞浓度和嗜酸性粒细胞相关促炎因子表明，嗜酸性粒细胞积极参与了这些患者的炎症过程[18]。最近发表的《哥本哈根总人口研究》中，嗜酸性粒细胞临界值≥340 个细胞/μL 与COPD 恶化有关[19]。基于卫生服务的两项研究也证明血液嗜酸性粒细胞计数≥300 个细胞/μL[20]和≥450 个细胞/μL[21]的COPD患者急性加重风险明显增加。有20%～45%的AECOPD 患者存在嗜酸性粒细胞 (EOS) 性气道炎性反应。

3 血嗜酸性粒细胞增高与AECOPD 患者糖皮质类激素治疗的疗效分析

慢性阻塞性肺疾病的急性加重通常与局部和全身炎症反应的激活有关。尽管治疗的最佳剂量、途径和持续时间尚未确定，但目前的指南强烈建议对住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者使用全身性皮质类固醇[22-25]。皮质类固醇激素治疗可以通过减少COPD 中嗜酸性粒细胞的总数来减少嗜酸性粒细胞的炎症，并且口服皮质类固醇激素（OCS）已被证明平均可减少71 个细胞/μL 的血液嗜酸性粒细胞计数[26]。一些证据支持将痰液和循环中的嗜酸性粒细胞计数作为生物标志物在患者中的潜在用途，这些患者更可能存在病情加重的风险，并可能对吸入和全身性糖皮质激素或其他靶向抗嗜酸性粒细胞疗法更敏感[27]。

最近的一项试验表明，外周血嗜酸性粒细胞计数超过总白细胞计数(WBC) 的2% 可用于指导慢性阻塞性肺疾病急性加重期期间的系统性皮质类固醇治疗[28]。在另一项研究的亚组分析中还表明，与非嗜酸性粒细胞增多症患者相比，血液嗜酸性粒细胞增多症患者从皮质类固醇的治疗中获益更多[29]。研究发现，口服皮质类固醇激素能有效降低嗜酸性粒细胞阳性AECOPD 患者的早期治疗失败率，这表明对皮质类固醇激素对嗜酸性粒细胞阳性AECOPD 患者有更显著的作用[28]。同样，停止口服皮质类固醇可能导致循环嗜酸性粒细胞激增和支气管粘膜嗜酸性粒细胞积聚，并导致新的恶化，从而增加复发率[30]。在一项针对COPD 急性加重的患者的研究中，嗜酸性粒细胞增多患者（≥2% 或≥300 个细胞/ μL）的住院时间（5 天）明显缩短，早期治疗失败率降低（10.3%）而非嗜酸性粒细胞升高的患者住院时间和早期治疗失败率分别为7 天和27.4%；而且，与嗜酸性粒细胞增高组相比，非嗜酸性粒细胞组患者的复发率明显更高（72%比42.2%）[31]。在血液嗜酸性粒细胞计数≥2% 的患者中，与安慰剂相比，ICS-LABA 显著降低了恶化率(P＜0.001；吸入类固醇和长效β 受体兴奋激动剂研究) 和噻托溴铵试验(P=0.006；减少恶化的预防新标准研究)[32,33]。有令人信服的证据表明，全身性糖皮质激素可改善COPD 恶化期间的健康状况。它们的使用改善了健康状况，减少了呼吸困难，加速了肺功能的恢复，缩短了住院时间并防止了复发，这在中至重度COPD 中非常常见。

4 展望与不足

综上所述，外周血嗜酸性粒细胞与部分COPD 急性加重风险呈正相关，且这类患者对糖皮质激素的治疗作用更加敏感。由于血常规是临床工作中的一项基本实验室检查手段，此项检验操作简便，易取得患者的配合，使得血嗜酸性粒细胞计数的结果较易获得，为临床医生判断AECOPPD 患者病情及严重程度提供有利证据。不足之处在于，虽然糖皮质激素在AECOPD 患者中的使用有充足的理论依据，仍有很多问题亟待解决，例如给药途径、给药剂量、持续时间、停药时机等尚无统一标准以及是否存在治疗不足或治疗过度等现象。因此临床工作中，仍需开展大规模、前瞻性研究来进一步指导临床医生对AECOPD 患者的管理和治疗。